21 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Гепатотоксичность что это значит

Что такое гепатотоксичность?

Гепатотоксичность — это способность химических соединений нарушать структуру и работу клеток печени. Применение любых лекарств может сказаться на работе внутренних органов отрицательно, но не стоит рассматривать медикаментозное лечение как потенциальный вред.

Гепатотоксичность: что это значит

Тело человека реагирует на лекарства как на чужеродные вещества. Поэтому ряд органов и тканей, в том числе печень, трансформирует химические соединения в формы, удобные для вывода через мочу или желчь. Для этого изменяется их структура и свойства.

Прохождение химических реакций, характеризуется образованием метаболитов на некоторых стадиях превращения, биологическая активность которых негативно воздействует на клетки.

Гепатотоксичность — это свойство химических веществ, в том числе и входящих в лекарства, разрушительно влиять на печень.

Виды

Есть лекарства, большие дозы которых всегда токсичны. Их можно выявить экспериментами на животных. Другие вещества не вызывают гепатотоксический синдром опытным путём, но небольшое количество людей все-таки восприимчивы к ним.

Не всегда на практике можно провести черту между двумя группами препаратов по этому признаку, но в 1978 году это сделали, выделив два вида поражений печени на основе механизмов гепатотоксичности:

  • токсическое;
  • предсказуемо;
  • зависит от дозы;
  • воспроизводится экспериментально;
  • поражает другие органы;
  • образуются токсические метаболиты.

К ним относятся: парацетамол, аспирин, эстрогены и другие.

Обмен парацетамола количественно ограничен. При передозировке подключается дополнительный путь его трансформации, сопровождающийся высвобождением реактивного метаболита. Обычные концентрации его молекул нейтрализуются, связываясь с антиоксидантами, но при высоких концентрациях начинает связываться с другими белками, повреждая гепатоциты.

  • идиосинкразическое;
  • непредсказуемо;
  • независит от дозы;
  • невоспроизводится в экспериментах
  • основной патогенетический механизм— иммунные нарушения.

Препараты: эритромицин, изониазид, галотан, хлорпромазин.

Причины

Чувствительность печени к химическим соединениям обусловлена её функциями и расположением. Вещества из ЖКТ попадают в неё и осуществляется метаболизм лекарственных веществ и других ксенобиотиков, их нейтрализация и вывод. Ещё печень восприимчива к кислородному голоданию, поэтому остро реагирует на лекарства, нарушающие печёночный кровоток.

Любой препарат может быть гепатотоксичным, но разные люди подвержены лекарственным поражениям печени не в одинаковой степени.

  • неправильно подобранная дозировка;
  • долгое применение лекарства;
  • полипрагмазия (назначение множества препаратов одновременно);
  • заболевания почек;
  • генетическая предрасположенность.

Из факторов выводится основная группа риска: люди преклонного возраста, имеющие фиброз, цирроз, гепатит или другие заболевания. Применение большого количества препаратов из-за возрастных болезней, уменьшение массы печени, снижение её активности — всё это ослабляет метаболизм лекарственных препаратов, усиливает их токсичность.

Хроническое употребление алкоголя вызывает некроз тканей печени и цирроз. В результате организм становится особенно уязвим к лекарственной терапии.

Женщины подвергаются лекарственным заболеваниям чаще, чем мужчины. Особенно во время беременности.

Гепатотоксическим эффектом обладают и некоторые лекарственные растения, содержащие алколоиды (валериана, окопник), пулегон (мелисса и мята), флавоноиды (дубровник), катехин (зелёный чай), сафрол (сассафрас). Они способствуют циррозу, гепатиту, раку печени.

Симптомы

Возможно бессимптомное течение болезни, но чаще лекарственное поражение напоминает по клиническим проявлениям заболевания печени.

  • кожные покровы и белки глаз желтеют;
  • появляются расстройства пищеварительной системы;
  • общее недомогание;
  • боли в животе.

Острый лекарственный гепатит

Сначала появляется расстройство пищеварения, аллергические реакции на препарат, усталость. При развитии болезни наблюдается потемнение мочи и осветление кала, увеличение и болезненность печени при пальпации. При отмене препарата, оказывающего токсическое воздействие, симптомы быстро проходят. Высокая доля смертности.

Стеатогепатит

Связан с длительной лекарственной терапией, после отмены препарата симптомы продолжают прогрессировать.

Хронический лекарственный гепатит

Характеризуется внезапным началом, при отмене лекарства гепатотоксическое действие быстро проходит. По симптомам схож с алкогольным поражением печени.

Фульминантная печёночная недостаточность

Вызывает энцефалопатию — заболевание головного мозга, нарушение свёртываемости крови, другие расстройства метаболизма. Причиной чаще всего является передозировка парацетамола.

Лечение

Сначала отменяется препарат, проявляющий гепатотоксические свойства. Обнаружить из-за какого лекарства произошло расстройство сложно, особенно при комплексной терапии, при этом отмена лечения может угрожать жизни пациента.

Основные гепатотоксические препараты: парацетамол, нестероидные противовоспалительные средства, антимикробные препараты.

Одна из целей лечения — поддержание гомеостаза клеток повреждённого органа, повышение устойчивости печени к химическим воздействиям. Предназначенные для этого препараты относят к группе гепатопротекторов по следующим свойствам:

  • Полное всасывание.
  • Уменьшение воспаления.
  • Устранение высокоактивных метаболитов.
  • Стимуляция регенерации печени.
  • Нетоксичность.
  • Увеличение циркуляции желчи.

Такими свойствами обладают: Легалон, Карсил, Гепабене, Силегон, Силибор, Лепротек. Препараты из списка содержат силимарины из плодов расторопши пятнистой. Они повышают ферментативную активность клеток, снижают уровень токсичных метаболитов. Силимарин — мощный антиоксидант, поэтому в его функции входит связывание свободных радикалов. Приём оказывает противовоспалительное действие, повышается уровень регенерации клеток, тормозится абсорбция токсинов.

Урсофалк, Урсосан — содержат урсодеоксихолевую кислоту. Она нетоксична, растворима в воде, то есть легко выводится из организма. Обладает мембраностабилизирующими свойствами. Способствует выводу токсичных веществ из печени.

В тяжёлых случаях лечение проводится стационарно, продолжительность составляет 3-4 недели или несколько месяцев, в зависимости от состояния больного.

Видео

Гепатотоксичность: вопросы диагностики

Гепатотоксичность: определение, проявления, примеры веществ, негативно воздействующих на печень

Гепатотоксическое действие – это способность химических соединений негативно влиять на функцию и анатомическое строение тканей печени. В окружающем мире существует огромное количество веществ, в той или иной мере влияющих на печеночную паренхиму.

Однако гепатотоксичными считаются только те соединения, порог чувствительности гепатоцитов к которым ниже, чем к остальным веществам. Сильнее всего на орган воздействуют алифаты, галогены, цианиды, металлы и их соли, бактериальные и вирусные токсины, некоторые лекарственные препараты.

Например, гепатотоксичность статинов до сих пор является причиной споров относительно необходимости их применения в клинической практике. Итак, что такое гепатотоксическое действие химических веществ? В чем оно заключается и к чему приводит?

Метаболизм токсичных веществ

Печень является одним из органов, принимающих участие в преобразовании и экскреции токсиканта.

Превращение химических веществ состоит из двух этапов:

  • образование промежуточного продукта;
  • образование конъюгата, удобного для экскреции.

В ходе первого этапа метаболизма гепатотоксические препараты и вещества присоединяют к себе полярную функциональную группу, что делает их более водорастворимыми. Далее происходит конъюгация полученных соединений с эндогенными молекулами, после чего возникшие полярные соединения захватываются гепатоцитами и с помощью мультифункциональных транспортных белков выделяются в желчь. После этого токсикант попадает в кишечник и выводится со стулом.

В процессе преобразования токсичность ксенобиотиков может изменяться. Одни вещества нейтрализуются и становятся безвредными, опасные свойства других только увеличиваются. В некоторых случаях активные метаболиты становятся инициаторами патологического процесса или изменяют тип негативного воздействия.

Гепатотоксические вещества наиболее сильно влияют на ткани печени. В процессе их превращения гепатоциты подвергаются крайне негативному воздействию. При этом может нарушаться функция как самих клеток органа (воздействие на клеточном уровне), так и механизмов выделения желчи (функциональные нарушения).

Основные виды воздействия

Токсическая гепатопатия может проявляться в цитотоксической или холестатической форме.

Цитотоксическое воздействие может иметь следующие проявления:

  1. Стеатоз (токсический гепатоз) – жировое перерождение гепатоцитов, накопление в них избыточного количества липидов. Одно из первых проявлений токсического воздействия химических веществ. Как правило, развивается при регулярном приеме этилового спирта, стероидных гормонов, тетрациклина. Причиной стеатоза является нарушение липидного обмена в клетках органа, а также усиленное поступление в печень жирных кислот.
  2. Некроз – отмирание клеток печени. Развивается под воздействием ацетоминофена, четыреххлористого углерода. Может носить фокальный или тотальный характер. В первом случае поражается ограниченный участок органа, во втором – весь или почти весь его объем.
  3. Фиброз – формирование в печени коллагеновых тяжей взамен здоровых тканей. При этом нарушается печеночный кровоток, процесс отделения желчи. Одним из веществ, вызывающих фиброз, является трихлорэтан.
  4. Токсический гепатит – воспаление печеночных тканей, являющееся результатом раздражающего действия ядов.
  5. Цирроз – структурно-функциональные изменения в печени, вызванные воздействием токсиканта и сопровождающиеся формированием фиброзных септ, узлов регенерации и перестройкой сосудистой системы.
  6. Канцерогенез – малигнизация гепатоцитов с формированием злокачественной опухоли. Развивается на фоне цирроза при регулярном употреблении этилового спирта, метотрексата, мышьяка (см. Отравление мышьяком – чрезвычайно опасно), диоксида тория.

Холестатические эффекты гепатотоксичных веществ проявляются в следующих формах:

  1. Нарушение секреции желчи за счет блокирования механизмов ее образования.
  2. Нарушение оттока желчи вследствие закупорки желчевыводящих протоков, снижения их тонуса или дисфункции микроворсинок.

В отличие от цитотоксических эффектов, гепатотоксические реакции холестатического типа обычно являются обратимыми. Функция печени, желчного пузыря и желчевыводящих путем восстанавливается через некоторое время после окончания действия токсиканта.

Интересно знать: гепатотоксический эффект развивается и при некоторых аллергических реакциях. При этом происходит формирование эозинофильного инфильтрата в тканях печени. Патология возникает через 1-5 недель после повторного контакта с аллергеном.

Клинические проявления гепатотоксических процессов

Клиническая картина при токсических поражениях гепатоцитов зависит от конкретной разновидности патологического процесса и тяжести его течения. Помимо этого, имеет значение степень поражения органа и длительность заболевания.

Стеатоз

Стеатоз является одной из наиболее безопасных форм поражения печени. Отличается стабильным течением и отсутствием выраженной клинической картины. У пациентов, страдающих токсическим гепатозом, врач отмечает тяжесть в области больного органа, слабую тянущую боль после физических нагрузок и обильной еды, повышенную утомляемость, тошноту, слабость.

При объективном обследовании у пациентов выявляют слабо выраженную гепатомегалию, яркость печеночной ткани вследствие ее жировой диффузной инфильтрации. Клиника усиливается при развитии стеатогепатитов (воспалительный процесс) и фиброзных изменений. При продолжающемся поступлении токсиканта в печень возможен переход стеатоза в цирроз.

Некроз

Первичными симптомами развивающегося некроза печеночной ткани и фокального некроза является:

  • тошнота;
  • рвота;
  • горечь во рту;
  • боль в подреберье справа;
  • желтуха.

По мере развития процесса усиливается и симптоматика болезни. Гепатотоксичные препараты, вызывающие некроз печени, являются причиной развития острой печеночной недостаточности, печеночной энцефалопатии, комы и смерти пациента.

До момента впадения в кому у больного отмечается неадекватное поведение, тремор конечностей, боли усиливаются и начинают иррадиировать в поясницу. Развивается отек печени, орган увеличивается в размерах и начинает сдавливать окружающие ткани. Вследствие накопления в организме токсических продуктов метаболизма происходит раздражение тканей головного мозга, что приводит к его отеку.

Фиброз

На начальной стадии формирования коллагеновых тяжей у больного отмечается повышенная утомляемость, неспособность переносить высокие психологические и физические нагрузки, общее ухудшение самочувствия. Далее клиника прогрессирует.

У пациента снижается уровень иммунной защиты, формируются сосудистые звездочки на коже, развивается анемия. Отмечаются нарушения пищеварительных процессов.

Диагноз ставится на основании данных УЗИ, гастроскопии, копрограммы. Ультразвуковое исследование позволяет выявить наличие тяжей. При гастроскопии становятся видны расширенные вены пищевода. Данные копрограммы свидетельствуют о снижении качества переработки пищи и наличии в каловых массах ее непереваренных остатков.

Токсический гепатит

Токсический гапатит развивается внезапно. Начало болезни характеризуется повышением температуры тела до 38˚С и выше, признаками интоксикации, выраженными болями в правом подреберье. Далее у пациента отмечаются сосудистые нарушения, появление на коже точечных кровоизлияний, нарушения свертываемости крови. Возможны кровотечение из носа, десен, незаживших дефектов кожи.

В тяжелых случаях у больного развивается желтуха. Кал приобретает светлый оттенок, моча по цвету напоминает темное пиво. Возможно развитие явлений токсической энцефалопатии.

Подобные пациенты не осознают окружающей действительности, не отдают себе отчета в своих действиях, агрессивны и неадекватны. Инструкция по оказанию помощи требует производить мягкую фиксацию больных с токсической энцефалопатией к кровати.

Цирроз

Пациенты с циррозом печени, длительно употреблявшие гепатотоксичные вещества, отмечают у себя повышенную утомляемость, нервозность. Объективно у них выявляется наличие сосудистых звездочек, ладонной эритемы. Склеры иктеричны, присутствует желтуха, зуд кожи, периодически возникают носовые кровотечения.

По данным УЗИ печень таких больных увеличена и выступает за край реберной дуги на 1-2 сантиметра. Также отмечается увеличение селезенки. Температура тела может быть нормальной или повышенной до субфебрильных значений. В некоторых случаях гепатоспленомегалия не развивается.

Первая стадия болезни протекает бессимптомно. Однако рак быстро прогрессирует, поэтому уже через 3-4 недели от начала заболевания печень больного увеличивается в размерах, возникают первые симптомы ее поражения:

  • горечь во рту;
  • боли в правом подреберье;
  • желтуха;
  • кровоточивость;
  • нервозность;
  • тремор конечностей;
  • сосудистая сеточка на коже;
  • нарушение пищеварения.
Читать еще:  Заговоры избавляющие от кисты

По мере развития опухоли усиливается и симптоматика. К имеющимся признакам присоединяется асцит, обтурация желчевыводящих путей, признаки нарушения кровоснабжения печени. Пациент истощен, быстро худеет, отказывается от пищи.

Если сравнить фото таких людей до и после начала болезни, становится заметно, как сильно они потеряли в весе за короткий промежуток времени. При наличии метастазов к имеющейся клинической картине присоединяются признаки поражения других органов и систем.

На заметку: рак печени – практически неизлечимая патология, которая в течение короткого времени приводит к смерти пациента. Современные методы цитостатической терапии позволяют несколько продлить жизнь человека, однако пятилетний порог выживаемости достигается не более чем 60% подобных пациентов.

Принципы лечения

В основе терапии патологии лежит прекращение действия токсиканта. Уже одна эта мера позволяет улучшить прогноз по заболеванию.

Например, по данным второго тома монографии «Внутренние болезни» под авторством профессора и академика РАН Н.А. Мухина, пятилетняя выживаемость пациентов с алкогольным циррозом составляет 30%, если они продолжают употреблять спиртное, и 70% — если отказываются от алкогольных напитков.

Помимо алкоголя, следует прекратить принимать гепатотоксичные антибиотики, к числу которых относят:

При необходимости проведения антибактериальной терапии больному должны быть назначены не гепатотоксичные антибиотики, метаболизм которых происходит без участия печени:

Помимо отказа от использования печеночных токсинов, имеет значение диета. При болезнях печени рекомендуется питание повышенной калорийности (до 3000 ккал/сут).

При этом количество белка и витаминов в пище должно быть повышено, жиров – понижено. Допустимо использовать высокобелковые энтеральные смеси типа «Nutrison protison» или «Nutrison energy», однако их цена достаточно высока (около 800 рублей за 1 литр продукта).

Лекарственная терапия зависит от вида патологии. Основные схемы лечения приведены в нижеследующей таблице:

Тип гепатотоксического процесса

Схема фармакологической терапии

Фиброз и стеатоз
  • гепа-мерц по 4 ампулы в сутки;
  • урсодезоксихолевая кислота по 500 мг/д;
  • высокобелковое питание.
Токсический гепатит
  • урсодезоксихолевая кислота по 500 мг/сут;
  • высокобелковое питание.
Цирроз
  • урсодезоксихолевая кислота по 500 мг/д;
  • Преднизолон по 40-60 мг/сут;
  • поливитамины;
  • трансплантация печени при неэффективности лечения.
Некроз
  • госпитализация в реанимационное отделение;
  • кормление через зонд;
  • инфузия СЗП для коррекции свертываемости крови;
  • гемосорбция и гемодиализ;
  • противоотечная терапия;
  • симптоматическое лечение.
Рак
  • урсодезоксихолевая кислота по 500 мг/сут;
  • Преднизолон по 40-60 мг/сут;
  • поливитамины;
  • гепа-мерц по 4 ампулы в сутки;
  • фторурацил по 12 мг курсами по 5 дней с перерывом в 1 месяц.
  • оперативное удаление или коагуляция опухоли при ее опертабельности и отсутствии метастазов.

Прогнозы

Прогнозы по токсическим гепатопатиям напрямую зависят от тяжести течения болезни, разновидности воздействия, наличия или отсутствия продолжающегося действия токсиканта. Фиброз и стеатоз – обратимые процессы. Прогноз по ним благоприятен, если пациент соблюдает рекомендации по лечению и диету. Аналогично обстоят дела и с токсическими гепатитами.

Цирроз и рак печени имеют крайне неблагоприятные прогнозы. Огромное количество пациентов, страдающих этими заболеваниями, погибают через 2-3 года от начала процесса. Стремительный вариант течения может убить больного уже через несколько недель или месяцев.

Спасти жизнь пациента, страдающего циррозом, может пересадка печени. Однако выполнить эту операцию всем, кто в ней нуждается, невозможно в силу недостатка донорских органов и высокой стоимости подобного лечения.

При раке в стадии метастазирования пересадка не имеет смысла. Несколько замедлить рост опухоли и продлить жизнь больного позволяет цитостатическая терапия. Однако и она носит лишь паллиативный характер. Подробнее узнать о том, что такое токсическое поражение печени и как оно проявляется можно из видео в этой статье.

Лекарственная гепатотоксичность

Менее чем у 5% больных с желтухой патология обусловлена побочным эффектом лекарственных препаратов, однако именно они в 30-50% случаев приводят к острой печеночной недостаточности.

Частота лекарственного поражения печени составляет от 1:10 000 до 1:100 000 лиц, принимающих фармакологические средства. К факторам риска реакций на лекарства относят преклонный возраст и женский пол (не исключено, что данный фактор обусловлен сокращением кровотока в печени и почечного клиренса), ожирение (например, при метотрексат-обусловленном фиброзе печени), голодание (воздействие парацетамола), полипрагмазию (возможно, имеет значение индукция цитохрома Р450), прием алкоголя (особенно в случае применения парацетамола, изониазида, метотрексата), хроническую патологию печени (у больных с хроническим вирусным гепатитом повышен риск печеночных реакций на противотуберкулезные препараты и интенсивную комбинированную антиретровирусную терапию — HAART).

Природу поражения органа следует рассматривать с точки зрения механизма токсического действия и уровня, на котором реализуется вредное влияние на печень.

Механизмы токсичности

Лекарства могут вызывать повреждение печени в результате двух типов реакций:

  • Прямое дозозависимое гепатотоксическое действие. Вредное влияние обусловлено увеличением (пример — вариант с парацетамолом) или накоплением дозы.
  • Идиосинкратические эффекты. При идиосинкразии реакции непредсказуемы, они не зависят от дозы, склонны развиваться в результате многочисленных «ударов» по печени с привлечением генных и иммунных механизмов. Реакция возникает через 5-90 дней после приема лекарства. Обычно она заключается в повреждении гепатоцитов и переходит в гепатит (повышается активность ACT и АЛТ). Продолжение терапии лекарственным средством или повторное его применение может иметь фатальные последствия.

Уровень повреждения органа

Морфологические характеристики процесса в печени могут указать на причинный фактор. Повреждение клеток печени выливается в стеатоз, некроз гепатоцитов, острый или хронический гепатит.

Симптомы и признаки лекарственной гепатотоксичности

Никаких патогномоничных признаков лекарственного поражения печени нет. При реакциях идиосинкратического типа возможны лихорадка, сыпь, лимфаденопатия. До появления желтухи вероятен продромальный период в виде тошноты, рвоты и анорексии (как при вирусном гепатите).

Холестатический вариант напоминает клиническую картину билиарной обструкции (протекает с зудом и желтухой).

Обследование и дифференциальная диагностика

Обычно специфического диагностического теста нет (за исключением ситуации с передозировкой парацетамола), поэтому диагноз базируется на клиническом предположении, тщательном анализе перечня используемых лекарственных средств (включая назначенные врачом, принимаемые дополнительно, средства народной медицины и т.п.), анализе соотношения во времени между воздействием препарата и началом клинических проявлений, исключении других возможных состояний.

Чтобы определить характер и тяжесть поражения печени, выявить страдание других органов, проводят соответствующий лабораторный скрининг. Активность АЛТ более 1000 ЕД/л с большой долей вероятности свидетельствует о лекарственном поражении печени, остром вирусном гепатите или ишемии печени.

Эозинофилия крови может указывать на аллергическую реакцию.

У больных с холестазом с помощью УЗИ исключают обструкцию билиарного дерева.

Данные биопсии печени не всегда специфичны (хотя эозинофилия тканей и гранулемы могут предположительно свидетельствовать об аллергической реакции).

Необходимо избегать ситуации, когда прием подозрительного лекарственного средства возобновляют, преследуя диагностические цели (поскольку слишком велик риск более тяжелой реакции), кроме случаев, когда лекарственная токсичность крайне маловероятна и нет никакой замены подозрительному препарату, назначенному по поводу тяжелого заболевания печени.

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Решающее значение имеет отмена препарата, ставшего причиной патологии (невыполнение этого условия сопряжено с высокой летальностью). У больных, получающих несколько лекарственных средств одновременно, виновным в развитии реакции может быть то из них, которое подключили к терапии последним. Если позволяет клиническая ситуация, наиболее мудрым решением будет отмена всех лекарств. Если у больного наступит улучшение, то осторожно возобновляют применение лекарственных средств, начиная с наименее опасного.

В случае развития тяжелой аллергической реакции возможно назначение глюкокортикоидов, при холестатических реакциях — урсодезоксихолевой кислоты, но четкого научного подтверждения этому нет.

Больные с признаками печеночной недостаточности (MHO >1,5, ПЭ и т.п.) нуждаются в переводе в центр, где осуществляют трансплантацию печени.

Гепатотоксичность что это значит

Печень На сегодняшний день известно несколько тысяч лекарственных средств, которые имеют выраженную гепатотоксичность. Потенциальная гопатотоксичность возможна при применении любых лекарственных средств, даже при введении в терапевтических дозах, клиническое течение и прогноз которых часто непредсказуемый. Гепатотоксичность лекарственного средства иногда определяется через много лет от начала применения его в клинической практике (например, гепатотоксическое действие аспирина была установлена через 100 лет, папаверина – через 40 лет, амиодарона – через 25 лет).

Медикаментозные поражения печени – одна из самых серьезных проблем в современной гепатологии. У 2-5% больных, госпитализированных по поводу желтухи, со временем определяется медикаментозное поражение печени, от 15 до 30% случаев фульминантной печеночной недостаточности и примерно 40% случаев острого гепатита у лиц старше 40 лет связано с приемом лекарственных препаратов.

Для врача медикаментозные поражения печени являются сложной клинической проблемой в связи с тем, что спектр клинико-морфологических вариантов очень широкий, диагноз устанавливается методом исключения, не разработаны четкие принципы терапии, за исключением отмены подозрительного лекарственного средства.

Точная информация относительно распространения медикаментозных поражений печени отсутствует. Спектр гепатотоксического действия лекарственных средств характеризуется значительной широтой: от субклинических форм, которые могут спонтанно исчезать даже в случае продолжения приема препарата, до развития фульминантного гепатита.

Облигатное прямое гепатотоксическое действие на печень имеет, вероятно, только парацетамол, бесконтрольное применение которого всегда сопровождается поражение печени, если превышается токсическая доза препарата (в среднем 10-15 гр). У детей, а также у взрослых, которые злоупотребляют алкоголем, у пациентов с заболеваниями печени гепатотоксичность парацетамола может проявится даже при применении терапевтических доз препарата.

Возможные проявления гепатотоксичности других лекарственных препаратов связаны, прежде всего, с индвидуальными особенностями внутриклеточных систем, которые принимают участие в биотрансформации определенных лекарственных средств.

При пероральном применении лекарственные средства всасываются из кишечника в кровь и по системе воротной вены поступают в печень, где происходит, в основном, их биотрансформация при первом прохождении. При этом метаболиты, которые образуются, часто являются более гепатотоксичными, чем сами препараты. Препараты, которые метаболизируются в печени при первом прохождении, рекомендуется вводить в обход системы воротной вены (парентерально, сублингвально).

Метаболизм лекарственных средств

Метаболизм лекарственных средств происходит в две фазы. Первая фаза обеспечивает метаболизм большинства лекарственных средств системой, которая локализирована, в основном, в гладкой эндоплазматической сети гепатоцита, которая представлена монооксидазами, цитохромом С-редуктазы и множественными изоферментами цитохрома Р-450. Насчитывается более 50 изоферментов цитохрома Р-450, 6 из которых принимает участие в биотрансформации примерно 90% известных лекарственных редств. В результате окисления или гидроксилирования препаратов образуются промежуточные метаболиты, которые часто имеют существенно большую гепатотоксичность, нежели сами лекарственные средства. Вторая фаза: метаболиты, которые образуются в результате реакции 1-й фазы биотрансформации, конъюгируются с эндогенными молекулами глутатиона, сульфата, глюкуронида. В результате образуются нетоксические гидрофильные образования, которые выводятся с желчью или мочой. Некоторые лекарственные средства могут подвергаться метаболизму второй фазы, минуя реакции, которые осуществляются цитохромом Р-450.

Особенности функционирования системы цитохрома Р-450 имеют решающее значение в обезвреживании многих лекарственных средств и, соответственно, в развитии медикаментозной гепатотоксичности. Можно выделить несколько основных механизмов возникновения индивидуальной непереносимости (идиосинкразии) лекарственных препаратов, связанных с особенностями функционирования цитохромов Р-450.

Генетический фактор

Каждый из множественных изоферментов Р-450 кодируется отдельным геном, полиморфизм которого может оказаться одной из причин изменения каталитической активности этих ферментов и, соответственно, изменений индивидуальной чувствительности к тем или иным лекарственным средствам.

Индукция ферментов цитохромов Р-450

Прием лекарственного средства сопровождается повышением активности специфического изофермента цитохрома Р-450, что приводит к повышению метаболизма данного лекарственного средства. Индукция отдельных изоферментов цитохромов Р-450 приводит к ускорению метаболизма препаратов и повышенного образования токсических метаболитов. Если в метаболизме двух препаратов принимает участие один и тот же изофермент Р-450, то возможна конкурентная «борьба» за один участок связывания на ферменте. «Побеждает» препарат с большей аффинностью к данному изоферменту, что приводит к замедлению биотрансформации другого препарата, и срок его действия (в том числе возможной токсичности) увеличивается.

Иммунная гепатотоксичность

Кроме непосредственного токсического действия лекарственных средств и их метаболитов на печень, возможна гепатотоксичность, которая реализуется через иммунную систему. Сами лекарственные средства или их метаболиты, которые в большинстве случаев являются низкомолекулярными соединениями, не имеют иммуногенности, но, попадая в организм, могут выступать в роли гаптенов, которые создают с высокомолекулярными клеточными белками, полисахаридами, липидами ковалентные связи. Гаптены модифицируют макромолекулы-носители, создавая высокоиммунные комплексы, которые стимулируют образование антител.

Читать еще:  Как проверить печень в домашних условиях

ФАКТОРЫ РИСКА МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПЕЧЕНИ

При назначении лекарственных препаратов следует учитывать факторы, которые усиливают риск развития медикаментозного поражения печени, наиболее важными из которых являются хронические заболевания печени, возраст, пол, потребление алкоголя, доза лекарственного средства, генетический полиморфизм ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, взаимодействие лекарственных препаратов, трофологический статус.

Хронические заболевания печени

Хронические заболевания печени приводят к выраженному нарушению метаболизма лекарственных препаратов и снижению их элиминации, что сопровождается углублением морфологических и функциональных изменений. У пациентов с признаками печеночно-клеточной недостаточности, гипоальбуминемией, увеличением протромбинового времени, нарушением функции печени, асцитом и хронической печеночной энцефалопатией существует особенно высокий риск гепатотоксического действия лекарственных препаратов. Тяжелые поражения печени обнаруживаются при хроническом гепатите алкогольной или вирусной этиологии и циррозе печени. При внутрипеченочном холестазе замедляется выведение препаратов и их токсических метаболитов с желчью.

Возраст

Медикаментозные поражения печени наиболее часто развиваются у взрослых старше 40 лет и детей младше 3 лет. Люди пожилого возраста имеют повышенный риск медикаментозного поражения печени, преимущественно в результате нарушения первой фазы биотрансформации в гепатоциты, обусловленного возрастным снижением печеночного кровообращения и объема печени. У детей медикаментозные поражения печени встречаются реже, за исключением случаев передозировки облигатных гепатотоксических препаратов, например, парацетамола.

У женщин медикаментозные поражения печени развиваются чаще, что, возможно, связано с более высокой склонностью к поражениям печени аутоиммунного генеза. Беременность также повышает риск возникновения медикаментозного поражения печени. При холестатическом варианте медикаментозных поражений печени наблюдается одинаковое половое распределение.

Потребление алкоголя

Алкоголь существенно повышает риск медикаментозного поражения благодаря наличию в большинстве случаев фонового заболевания (стеатоз, гепатит или цирроз печени), а также в результате индукции некоторых ферментов цитохрома Р-450, который ускоряет образование гепатотоксических метаболитов. При злоупотреблении алкоголем гепатотоксические реакции возникают при более низких дозах, а также повышают степень тяжести медикаментозного поражения печени.

Доза лекарственного средства, длительность его приема и концентрация препарата в сыворотке крови

Дозозависимый токсический эффект особенно характерен для облигатных (прямых) гепатотоксических препаратов (парацетамол).

Генетический полиморфизм ферментов

Генетический полиморфизм некоторых ферментов, которые принимают участие в метаболизме лекарственных средств, может объяснить индивидуальную повышенную чувствительность к действию некоторых лекарственных препаратов, которая приводит к ускоренному образованию гепатотоксических метаболитов.

Взаимодействие лекарственных средств

Повышенный риск медикаментозного поражения печени следует ожидать у пациентов, которые принимают несколько лекарственных средств, что может быть связано как с потенцированием токсического эффекта, так и с конкурентным ингибированием ферментов цитохрома Р-450 и повышением длительности негативного действия одного из лекарственных препаратов.

Трофологический статус

У пациентов, которые страдают ожирением, повышен риск развития гепатита при приеме галотана, а употребление метотрексата или тамоксифена является независимым фактором риска развития неалкогольного стеатогепатита и фиброза печени. В то же время голодание способствует гепатотоксичности при приеме парацетамола и изониазида.

Гепатотоксичность отдельных лекарственных средств

Чаще всего развитие медикаментозных поражений печени обусловлен приемом цитостатиков; противотуберкулезных препаратов; препаратов, которые используются в схемах химиотерапии при онкологических заболеваниях; антибиотиков; нестероидных противовоспалительных препаратов; средств, которые используются в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы; нейро- и психотропных препаратов, то есть, практически всех современных лекарственных средств.

Ниже мы детально рассмотрим отдельные действующие вещества, которые чаще всего становятся причиной медикаментозных поражений печени.

Парацетамол

Токсическая доза препарата вариабельная – в среднем 10-20 гр; у лиц, злоупотребляющих алкоголем – 5-10 гр. При приеме более 15 гр у 80% больных развивается тяжелое поражение печени.

Антибактериальные препараты

Изониазид вызывает цитолитическую желтуху у 1% больных и повышение трансаминаз не менее, чем в 3 раза у 10-20%; продолжение приема препарата может привести к развитию фульминантной печеночной недостаточности. Карбенициллин, оксациллин, амоксициллин / клавунат могут быть причиной развития внутрипеченочного холестаза, в то время как для гепатотоксического действия пенициллина более характерным является преобладание цитолиза. Эритромицин и триметоприм-сульфаметоксазол в некоторых случаях вызывают тяжелый холестатический гепатит.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Несмотря на то, что НПВС нечасто выступают в роли этиологического фактора гепатотоксических реакций, очень широкое распространение их на фармацевтическом рынке обуславливает значительное абсолютное количество случаев развития гепатопатии при лечении НПВС. Практически любой препарат из группы НПВС может быть причиной поражения печени. Широкие популяционные исследования показали, что бессимптомное повышение уровней АЛТ и АСТ отмечается у 5-27% больных, которые регулярно принимают НПВС (как правило в 2-5 раз выше нормы). Клинически выраженные гепатотоксические реакции (острый медикаментозный гепатит) наблюдается нечасто: 1 случай на 10000 пациентов, которые регулярно принимают НПВС. Поражение паренхимы печени вследствие приема НПВС может возникать в разный временной промежуток: непосредственно после начала лечения, через недели или даже месяцы после его завершения, чаще в интервале 6-12 недель от начала терапии.

Наибольший вклад в развитие токсических поражений печени вносят нимесулид, бромфенак, диклофенак и сулиндак, в меньшей степени ответственны за развития поражения печени напроксен, индометацин, кеторолак, мелоксикам.

Диклофенак

Диклофенак как правило вызывает смешанный цитолетически-холестатический гепатит, в большинстве случаев на протяжении 3 месяцев лечения, в связи с чем специалисты рекомендуют проводить определение печеночных ферментов через 2-3 месяца от начала терапии. Сулиндак является причиной развития гепатита, который наблюдается преимущественно у пожилых женщин и имеет признаки холестатического или цитолитически-холестатического поражения. Ацетилсалициловая кислота при назначении в высоких дозах может вызывать умеренно выраженный цитолиз или формирование микровезикулярного стеатоза.

Эстрогены

Эстрогены нередко являются причиной изолированного биохимического синдрома холестаза, что существенно реже манифестируется клинически. Другие заболевания печени, ассоциированные с приемом эстрогенов, включают синдром Бадда-Киари, аденому, фокально-нодулярную гиперплазию и гепатоцеллюлярную карциному; для двух последних нозологических форм причинно-следственные связи не установлены.

Никотиновая кислота

Выраженность поражения печени колеблется в широких пределах: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до фульминантной печеночной недостаточности. Гепатотоксическое действие проявляется, как правило, при приеме более 3 гр в сутки.

Галотан

Гепатотоксические реакции развиваются нечасто (1:10000), однако имеют важное клиническое значение, поскольку протекают в форме фульминантной печеночной недостаточности, летальность которой без трансплантации печени достигает 90%.

Фитопрепараты

Много веществ растительного происхождения, которые входят в состав пищевых добавок, БАДов и препаратов, могут в некоторых случаях вызывать гепатотоксическое действие. Учитывая то, что эти вещества не регистрируются как лекарственные средства, статистический контроль за их побочными эффектами значительно затруднен.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Медикаментозные поражения печени сопровождаются разными клиническими проявлениями, сменами лабораторных и гистологических показателей. Условно выделяют поражение печени с преимуществом цитолиза, внутрипеченочного холестаза или смешанного поражения печени (таблица).

Формы медикаментозного поражения печени (по V.J. Navarro, 2007)

Тип поражения

Активность АЛТ

Активность щелочной фосфотазы (ЩФ)

Глава 7.6. Гепатотоксичность

Гепатотоксичность — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени.

Известен широкий круг веществ, обладающих гепатотоксичностью. К их числу относятся природные соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами, минералы, продукты химической и фармацевтической промышленности, отходы этих видов производственной деятельности (таблица 1). Однако, из числа представленных, лишь некоторые, к неблагоприятному действию которых порог чувствительности печени существенно ниже, чем других органов и систем, условно могут быть названы гепатотоксикантами.

Таблица 1. Вещества, обладающие гепатотоксичностью

1. Производственные токсиканты

— Алифатические углеводолроды: гептан;

— Алкоголи: алиловый спирт, этиловый спирт, этиленхлоргидрин, гептиловый спирт, этиленгликоль и его производные;

— Эфиры и эпоксисоединения: диоксан, эпихлоргидрин, этиленоксид, тиоловый эфир;

— Ацетаты: метил-ацетат, этил-ацетат, пропил-ацетат, изопропил-ацетат, бутил-ацетат, амил-ацетат, этилсалициллат;

— Алифатические галогенированные углеводороды: четырёххлористый углерод, хлороформ, дибромхлорпропан, дихлорэтан, дибромэтан, этилендибромид, этилендихлорид, метилбромид, метилхлорид, пропиленхлорид, тетрахлорэтан, тетрахлорэтилен, трихлорэтан, винилхлорид;

— Карбоновые кислоты и их ангидриды: фталиевый ангидрид;

— Алифатические амины: этаноламин, этилендиамин;

— Цианиды и нитрилы: ацетонитрил, акрилонитрил;

— Ароматические углеводороды: бензол, дифенил, нафтален, стирол, толуол, ксилол;

— Фенол и его производные: фенол, крезол;

— Ароматические галогенированные углеводороды: бензилхлорид, хлорированные дифенилы, хлорированный бензол, хлорированные нафталины, полихлорированные бифенилы, полибромированные бифенилы;

— Ароматические амины: 2-ацетаминофлюоран, 3,3-дихлорбензидин, 4-диметиламиноазобензол, 4,4-метиленбис(2-хлоранилин);

— Нитросоединения: динитробензол, динитротолуол, динитрофенол, нитробензол, нитропарафины, нитрофенол, пикриновая кислота, нитрометан, тринитротолуол, 2-нитропропан;

— Другие нитросоединения: диметилнитрозамин, диметилформамид, этилндиамин, гидразин и его производные, пиридин, диметилацетамид;

— Различные органические соединения: b-пропиолактон, сероуглерод, диметилсульфат, меркаптаны, тетраметилтиурам дисульфид;

— Металлы и их соли: мышьяк и его соли, берилий, висмут и его соединения, бор и его соединения, кадмий и его соли, карбонилы металлов, хром, медь, германий, железо, никель, фосфин, фосфор, пирогаллол, селен, таллий и его соединения, диоксид тория, олово и его соединения;

— Пестициды: дипиридилы (паракват, дикват), ДДТ.

2. Природные соединения:

— Растительного происхождения: альбитоцин, циказин, иктерогенин, пиролидизин, сафрол, танниновая кислота;

— Микотоксины: афлатоксины, охратоксины, рубратоксины, стеригматоцистины, аманитин, фаллоидин и др.;

— Бактериальные токсины: экзотоксины группы клостридиум, гемолитического стрептококка, этионины.

3. Медикаментозные средства:

— Антибиотики: хлорамфеникол, рифампицин, тетрациклин, нитрофураны, сульфониламидные препараты и др.;

— Фунгициды: гризеофульвин, амфотерицин, 5-флюороцитозин и др.;

— Протозооциды: эметин, метронидазол и др.;

— Противотуберкулёзные средства: циклосерин, изониазид, рифампицин, р-аминосаллициловая кислота;

— Противовирусные средства: циторабин, видарабин;

— Эндокринные препараты: антитиреоидные средства, стероидные препараты;

— Анестетики: галотан, метоксифлюран, эфиры, хлороформ, циклопропан;

— Психотропные препараты: фенотиазины, тиоксантены, бутирофеноны, бензодиазепины, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты;

— Антиконвульсанты: фенитоин, фенобарбитал, метадион;

— Анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства: ацетаминофен, салициллаты, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенилбутазон;

— Сердечно-сосудистые средства: антикоагулянты, хинидин, прокаинамид, веропамил, нифедипин, метилдофа, каптоприл, диуретики, антиангинальные средства и др.;

— Разные: колхицин, аллопуринол, циметидин, дисульфирам, витамин А, БАЛ, пеницилламин и др.

Высокая чувствительность печени к химическим соединениям определяется несколькими обстоятельствами. Во-первых, вещества, проникающие в организм через желудочно-кишечный тракт, прежде всего поступают именно в печень; таким образом это первый орган, стоящий на пути ксенобиотика, резорбировавшегося во внутренние среды организма. Во-вторых, печень — основной орган, ответственный за метаболизм чужеродных веществ. Поскольку это нередко сопряжено с образованием высоко реакционно-способных промежуточных продуктов и инициацией свободно-радикальных процессов (см. разделы «Метаболизм ксенобиотиков», «Механизм цитотоксического действия»), в ходе метаболизма весьма вероятно повреждение органа.

В настоящее время благодаря проведению гигиенических мероприятий и существенному оздоровлению условий труда на производствах, случаи острых токсических поражений печени редки. Однако не редкость случаи подострого и хронического гепатотоксического действия. Изменения со стороны органа, у лиц, подвергшихся воздействию токсиканта, могут быть трудно диагностируемы. Рутинные методы исследования порой оказываются недостаточно чувствительными, чтобы выявить неблагоприятный эффект от длительного приёма лекарственного средства или действия производственного токсиканта. В таких случаях патологию можно выявить только с помощью специальных методов диагностики. Вот почему нередко гепатотокическое действие может развиваться постепенно в течение нескольких месяцев и даже лет, при этом оставаясь нераспознанным.

1. Анатомо-физиологияческие особенности печени

Благодаря строению и функциям, печень чрезвычайно чувствительна к действию токсикантов.

Функциональной единицей печени является ацинус. Область вокруг портальной триады (печеночная артерия, воротная вена, желчный ход) называется перипортальной зоной (1 зона). Области, окружающие терминальную (центральную) вену, обозначаются как центрлобулярная или периферическая зона (111 зона). Между 1 и 111 зонами располагается промежуточная (11) зона. Такое зонное описание ацинуса базируется на микрофизиологических особенностях органа.

1 зона — основная функциональная область печени. В крови, притекающей к данному отделу ацинуса, наивысшая концентрация кислорода, питательных веществ, гормонов и ксенобиотиков, метаболизируемых печенью. Здесь определяется высокая напряжённость процессов синтеза белка и гликогена. В клетках 1 зоны содержится наибольшее количество митохондрий, а следовательно и энзимов цикла Кребса. Центрлобулярная (111) зона характеризуется низкой активностью белок- и гликогенсинтезирующих процессов. Однако в гепатоцитах этой зоны наивысшее в организме содержание ферментов, метаболизирующих ксенобиотики. В высокой концентрации в гепатоцитах 111 зоны определяются такие энзиматические ассоциации, как НАДФН-цитохромредуктазный комплекс. Упомянутые ферменты и ферментные комплексы локализуются на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума печеночных клеток. Индукторы метаболизма ксенобиотиков одновременно увеличивают массу гладкого эндоплазматического ретикулума и гепатоцитов 111 зоны. В клетках этого отдела печени, в основном, синтезируются жиры и депонируется гликоген.

Метаболизм ксенобиотиков в гепатоцитах рассмотрен ранее (см. выше).

2. Патологические состояния, формирующиеся при действии гепатотоксикантов

Патологические состояния печени химической этиологии можно отнести к одному из двух классов: цитотоксические и холестатические. В любом случае, независимо от этиологической причины, формируется ограниченное количество патологических реакций, среди которых важнейшие: стеатоз, некроз, холестаз, фиброз (цирроз), канцерогенез. Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеатозом, канцерогенезом. Холестатические — нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Как правило токсические гепатопатии носят смешанный характер.

Стеатоз, или жировое перерождение печени, — это состояние, характеризующееся избыточным накоплением жира в гепатоцитах. Одновременно отмечается снижение содержания в плазме крови липидов и липопротеидов. Стеатоз часто является самым ранним проявлением токсического повреждения органа. Механизм инициации стеатоза при интоксикациях различными гепатотоксикантами различен. Накопление жира может быть следствием либо нарушения процессов катаболизма липидов, либо избыточного поступления свободных жирных кислот в печень, либо повреждения механизмов выделения триглицеридов в плазму крови. Триглицериды секретируются в кровь в связанной с белками форме — липопротеинов (липопротеины низкой плотности — ЛНП). Можно выделить несколько основных механизмов повреждающего действия токсикантов на обмен липидов в гепатоцитах:

— нарушение синтеза белка в клетках печени;

— нарушение процессов конъюгации триглицеридов с белками и образования липопротеинов (ЛНП);

— повреждение механизмов транспорта липопротеинов через клеточные мембраны;

— угнетение синтеза фосфолипидов;

— нарушение процессов b-окисления жирных кислот в митохондриях;

— нарушение процессов биоэнергетики в клетках, необходимых для осуществления синтеза белка и фосфолипидов.

Нередко в основе действия токсикантов на процесс лежит несколько механизмов. Значение факта накопления жира в гепатоцитах для развития последующей патологии печени пока не ясно.

Здоровье, медицина, здоровый образ жизни

Токсическая гепатопатия

Изменения в структуре и функции печени, проявившиеся в результате воздействия подозрительного вещества, могут варьироваться от минималь­ных биохимических изменений до острого печеного некроза, цирроза и ново­образований печени.

Заболевания печени, вызванные приемом как токсикантов, так и веществ к ним не относящимся, могут быть описаны следующими терминами.

Гепатотоксичность является заболеванием печени вследствие предсказуе­мой (дозозависимой) токсичности некоторых веществ (истинных гепатотоксинов);

Неблагоприятные (извращенные, неожиданные) реакции на вещество — вредный и неожиданный эффект при приеме какого-либо вещества (чаще всего лекарственного препарата) в дозе, которая у большинства людей не вызывает заболевания печени.

Факторы риска возникновения токсической гепатопатии.

Многие факторы влияют на риск возникновения токсического поражения печени. При приеме дозозависимых гепатотоксинов (парацетамол, метатрексат) к определяющим факторам относятся их доза, концентрация в крови и длительность приема. При приеме же веществ, вызывающих повреждение печени лишь у небольшой части людей в результате неблагоприятной, неожи­данной реакции, к таким факторам риска могут быть отнесены срок прошед­ший от момента приема подозрительного вещества, возраст, пол, наследствен­ность, инфекционные заболевания.

Хроническое употребление алкоголя снижает порог и повышает тяжесть токсического поражения печени, вызванного парацетамолом, изониазидом, и предрасполагает к развитию метотрексатзависимого фиброза.

Ожирение является фактором, предрасполагающим к развитию галотанового гепатита, тогда как голодание повышает риск развития токсичного действия на печень парацетамола.

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ

На настоящем уровне накопленных знаний для клинициста могут быть полезны следующие классификации гепатотоксических веществ и вызывае­мых ими повреждений печени.

На основании клинических и лабораторных данных повреждение печени может быть подразделено следующим образом:

Острое повреждение печени. Токсиканты могут вести либо к дистрофии и/или некрозу гепатоцитов, или к ухудшению тока желчи, либо и к тому, и к другому одновременно.

Классификация гепатотоксических веществ и основная характеристика каждой группы

Категория

вещества

Частота

отравлений

Воспр. в эксп.

Зависимость от дозы

Механизм

Примеры

Прямые

Прямое искажение и разру­шение структурной основы клеточного метаболизма

Некроз (зональный) и/или стеатоз

Непрямые:

Взаимодействие со спе­цифическими метаболи­ческими путями, ведущее нарушению структуры

Стеатоз или некроз

Взаимодействие с печеноч­ным экскреторным механиз­мом, ведущее к холестазу

Иктерогенин С-17- апкилированные анаболики и контрацептивы

Идиосинкразия

Некроз или холестаз

Сульфониламиды, салицилаты, галотан

Продукция гепатотоксичных метаболитов

Некроз или холестаз

Ипрониазид, изониазид, галотан

Когда поражение печени обусловлено в первую очередь повреждением гепатоцита — оно называется цитотоксическим.

Когда поражение печени связано в основном нарушением экскреции жел­чи с незначительным (или вообще отсутствующим) повреждением гепатоцитов — оно называется холестатическим.

Когда повреждение имеет черты цитотоксичности и холестаза — оно назы­вается смешанным.

Существуют определенные связи между видом гепатотоксина и формой вызываемого им повреждения. Большинство из хорошо известных истинных гепатотоксинов вызывают главным образом цитотоксическое повреждение. Лишь некоторые из них связаны с холестатическим вариантом. Большая часть лекарств, которые вызывают повреждение печени по механизму идиосинкра­зии, вызывает холестатическое повреждение. Оставшаяся часть является при­чиной либо цитотоксического, либо смешанного повреждения.

Цитотоксическое повреждение печени. Дистрофия, некроз и стеатоз гепатоцитов в различной комбинации вызываются определенными агентами. Действительно, повреждение паренхимы печени, вызванное химическими веществами, может, в принципе, вызвать все типы острого повреждения из известных в гепатологии.

Классификация гепатопатии по степени тяжести:

Легкая степень гепатопатии характеризуется наличием каких-либо клини­ческих признаков поражения печени. Нарушения функции печени выявляют­ся только при лабораторных и инструментальных исследованиях (слабо вы­раженная гипербилирубинемия — 30-45 мкмоль/л, не более, чем двукратное повышение уровня трансаминаз крови).

При гепатопатии средней степени появляются клинические симптомы поражения печени: увеличение и болезненность, в отдельных случаях пе­ченочная колика, желтуха, явления геморрагического диатеза; содержание билирубина в крови составляет 50-90 мкмоль/л в сочетании с более выражен­ными изменениями лабораторных и инструментальных данных; отмечается диспротеинемия.

Гепатопатия тяжелой степени (острая печеночная недостаточность) наряду с изменениями, свойственными гепатопатии средней тяжести, ха­рактеризуется развитием печеночной энцефалопатии, в патогенезе которой большое значение имеет накопление в крови продуктов белкового обмена (аминокислоты, фенолы, аммиак), обладающих церебротоксическим дейс­твием. Печеночная энцефалопатия протекает в виде гепатаргии (сонливость, возбуждение, бред, галлюцинации) и печеночной комы. Содержание общего билирубина составляет от 60-200 до 400 мкмоль/л.

Крайней степенью проявления токсической гепатопатии является фульминантная печеночная недостаточность (ФПН), которая развивается в ре­зультате массивного гепатоклеточного повреждения и/или некроза у больных с наличием или отсутствием предшествующих заболеваний печени.

Наиболее частыми причинами экзотоксического повреждения печени и ФПН являются:

  1. Лекарственная и химическая (отравления) гепатотоксичность:

а) вещества с прямой гепатотоксичностью:

  • ацетаминофен;
  • аспирин;
  • алкоголь;
  • четыреххлористый углерод;
  • тяжелые металлы;
  • метотрексат;
  • грибные токсины;
  • фосфор;

б) вещества, вызывающие нарушения метаболизма в печени:

  • андрогены;
  • эстрогены;
  • этанол
  • тетрациклин при внутривенном введении;

в) вещества, вызывающие поражения, сходные с вирусными:

  • галотан;
  • изониазид;
  • оксациллин;
  • фенитоин;
  • сульфониламиды;
  • вальпроевая кислота;

г) вещества, вызывающие гранулематозный гепатит

д) вещества, вызывающие воспалительный холестаз:

  • хлорпромазин;
  • хлорпропамид;
  • эритромицин;
  • пропилтиоурацил;
  • тиазиды;

е) вещества, вызывающие хронический активный гепатит:

  • ацетаминофен;
  • аспирин;
  • изониазид;
  • метилдофа;
  • нитрофурантоин.

2. Ишемия и гипоксия.
3. Острая лево- и правожелудочковая недостаточность, гипотензия и шок, связанные с тяжелым отравлением.

Все причины, вызывающие ФПН, приводят к нарушению одной или не­скольких основных функций печени:

  1. Поддержание кислотно-основного состояния за счет метаболизма лактата.
  2. Метаболизм медикаментов и детоксикация.
  3. Метаболизм глюкозы и липидов.
  4. Синтез белков (иммуноглобулинов, факторов свертывания, альбумина).
  5. Фагоцитоз повреждающих веществ и микроорганизмов.

ДИАГНОСТИКА ФПН

  1. Диагностика этиологического фактора.
  2. Клинические данные:

а) дисфункция ЦНС: спутанность сознания, раздражительность, наруше­ния ассоциативных связей в коре головного мозга (невозможность обратного счета, смена фаз сна и бодрствования), угнетение сознания разной степени выраженности;

б) лихорадка, наиболее характерна в ранние сроки, тогда как на поздних сроках развивается гипотермия;

в) нарушения пигментного обмена (желтуха разной степени выраженности);

г) асцит и периферические отеки вследствие портальной гипертензии (кожные, эндоскопические и ультразвуковые признаки), гипоальбуминемия;

д) признаки нарушения свертывающей системы (петехиальная сыпь, гема­томы, кровотечения, тромбозы);

ж) респираторный дистресс синдром взрослых (развивается у ‘/3 больных);

з) инфекционные осложнения.

3. Лабораторные данные:

а) лейкоцитоз с нейтрофилией;

б) повышение уровня печеночных трансаминаз;

в) гипербилирубинемия, обычно предшествующая снижению уровня аль­бумина и удлинению протромбинового времени;

г) гипогликемия (выраженная печеночная деструкция приводит к наруше­нию глюконеогенеза);

д) признаки синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертыва­ния (вследствие нарушения синтеза факторов свертывания крови и недоста­точной элиминации печенью продуктов деградации фибрина), а имеющееся при этом снижение синтеза антитромбина приводит к развитию тромбозов;

е) повышение уровня аммиака артериальной крови (наличие энцефалопа­тии без повышения этого показателя помогает исключить печеночный харак­тер мозговых расстройств), однако следует помнить, что у больных с тяжелой белковой недостаточностью уровень аммиака значительно снижается.

В настоящее время не существует специфической терапии ФПН. Поддерживающее лечение должно быть направлено на обеспечение адекват­ного питания и гемодинамики, а также на выявление и лечение наиболее часто встречающихся осложнений:

  1. Печеночная энцефалопатия.
  2. Отек мозга.
  3. Бактериальные инфекции.
  4. Гастроинтестинальное кровотечение.
  5. Коагулопатия.
  6. Почечная недостаточность.

Печеночная или порто-системная энцефалопатия (ПСЭ) — это наиболее частое фатальное осложнение ФПН. При этом важно исключить принципи­ально обратимые причины нарушения сознания: а) гипогликемию; б) инфек­цию; в) электролитный дисбаланс; г) передозировку лекарственными препа­ратами (в частности, седативными); д) гипоксемию; е) дефицит витаминов.

ПСЭ развивается вследствие тяжелого поражения печени и шунтирова­ния крови из портальной системы в обход печени непосредственно в систем­ный кровоток. ПСЭ также может являться следствием воздействия токсинов, продуцируемых бактериями кишечника и не обезвреживаемых в печени (ам­миак, жирные кислоты, меркаптаны и другие ложные нейротрансмиттеры). ПСЭ характеризуется нарушениями сознания и интеллекта и изменением личности больного. В курабельных случаях нарушения сознания поддаются соответствующей терапии в течение нескольких дней.

Важно помнить о факторах, ухудшающих течение ПСЭ:

  1. Желудочно-кишечное кровотечение увеличивает количество белков в просвете кишки и, соответственно, продукцию аммиака.
  2. Уменьшение внутрисосудистого объема (кровотечение или использование диуретиков).
  3. Алкалоз и гипокалиемия также увеличивают продукцию аммиака.

Удаление большого объема асцитической жидкости может привести к транслокации сосудистого объема в полость брюшины, снижая, таким обра­зом, перфузию печени. Потеря массы тела при использовании диуретиков не должна превышать 500-900 г в сутки.

  1. Лекарственные препараты. Применение лекарств при ФПН проводится только по жизненным показаниям (особенно наркотических анальгетиков, седативных препаратов и блокаторов гистамина).
  2. Возникновение спонтанного бактериального перитонита.

Диагноз ПСЭ основывается на клинических данных и подтверждается ЭЭГ (высокоамплитудные дельта- и трехфазные волны — специфические при­знаки, однако, часто регистрируется неспецифическое диффузное снижение активности), повышением уровня аммиака в артериальной крови и глутамина в спинномозговой жидкости, тогда как при компьютерной томографии опре­деляется неспецифический диффузный отек головного мозга.

При предполагаемой ПСЭ необходимо проводить соответствующее ле­чение (положительный ответ на него ex juvantibus будет свидетельствовать в пользу ПСЭ):

а) коррекция предрасполагающих факторов (кровотечения, лекарствен­ной передозировки, алкалоза, гиповолемии) — ключ к успеху. При диагнос­тированной ПСЭ необходимо ограничение приема белков и профилактика гастроинтестинальных кровотечений для снижения образования церебраль­ных токсинов. Ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин) вовле­каются в патогенез ПСЭ, поэтому при ПСЭ для возмещения белка использу­ются смеси с преимущественным содержанием алифатических аминокислот (валин, лейцин, и изолейцин) при нормальном содержании ароматических аминокислот.

б) слабительные и клизмы снижают продукцию нитрогенных токсинов микроорганизмами кишечника, но необходимо избегать выраженной диареи, так как при этом снижается внутрисосудистый объем. Неомицин в дозах 2-4 г per os или в клизме 1-2 раза в день позволяет снизить бактериальную обсеме- ненность кишечника и, соответственно, продукцию токсинов (в редких случа­ях он вызывает обратимую диарею, нефро- и ототоксичность, так как около 5% препарата все же абсорбируется и действует системно).

в) введение лактулозы (синтетического неабсорбируемого и плохо метаболизируемого дисахарида) приводит к увеличению количества лактобацилл и повышению кислотности в просвете кишечника. Лактулоза вследствие этих механизмов вызывает ацидотическую диарею и, соответственно, уменьша­ет всасывание нитрогенных токсинов. Первоначально, лактулоза вводится ежечасно по 10 мл до наступления слабительного эффекта. Поддерживающие дозы должны обеспечивать жидкий одно- или двухкратный стул. Избыточное введение лактулозы приводит к выраженной диарее и снижению внутрисосу- дистого объема, ухудшению перфузии печени и гепаторенальному синдрому.

г) показана эффективность внутривенного введения раствора Гепастерил А (450-900 мл/сут) и орницетила (3-20 г/сут).

д) экспериментальные данные о применении L-Допа и бромкриптина, а также антагониста бензодиазепинов (флумазенила) показывают их эффек­тивность при лечении ПСЭ. Но в настоящее время нет достаточного опыта их клинического применения.

Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector
×
×