7 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Неалкогольный стеатогепатит от патогенеза к терапии

Что такое НАСГ? Причины, симптомы и лечение неалкогольного стеатогепатита

Неалкогольный стеатогепатит часто называют ожирением печени. Что это такое с точки зрения медиков – поражение функциональных клеток органа, отвечающего за очистку крови. Разрастается соединительная ткань, представляющая собой полости, которые заполняются жиром.

Нарушаются секреторные функции, изменяется состав и объем желчи, возникают воспалительные процессы. При обширном поражении развивается дистрофия.

Заболеванием страдают люди с нарушением обмена веществ, работы поджелудочной железы, избыточной массой тела. По симптоматике неалкогольный стеатопатит схож с заболеваниями, вызванными частым приемом спиртных напитков. Жир, как и этанол, тоже разрушает печень, только не химическим путем, а морфологическими изменениями структуры тканей.

О чем я узнаю? Содержание статьи.

Что такое неалкогольный стеатогепатит?

Диабетический или псевдоалкогольный гепатит выделен как самостоятельное хроническое диффузионное заболевание печени только в 1980 году. Неалкогольный стеатогепатит – это международный термин, так называется одно из обменных нарушений работы печени. По сути, начальная стадия стеатогепатита – это промежуточное звено между стеатозом (патологическим процессом накапливания в тканях триглицеридов) и фиброзом (ярко выраженным воспалительным процессом). Для заболевания не характерны специфические проявления.

Очень часто при неалкогольном стеатогепатите наблюдается бессимптомное скрытое течение такого гепатита. Он выявляется в результате обследований после обращения больного к врачу совсем по другому поводу.

Диагностируется неалкогольный стеатогепатит в основном у женщин старше 45 лет, эта категория составляет около 60% больных. Многие из них вообще не употребляют алкоголь, механизм изменений печени запускают обменные процессы организма, определенные заболевание, неправильное пищевое поведение и много другое.

Степени неалкогольного стеатогепатита

Современная медицина выделяет две стадии неалкогольного стеатогепатита:

  1. для первой характерен повышенный уровень сахара в крови;
  2. для второй – проявления нарушений пищеварения.

В начальной стадии, называемой метаболическим синдромом, избыточная глюкоза трансформируется в триглицериды. Этот процесс идет на фоне диабета второго типа при развитии толерантности к инсулину, от чрезмерного употребления жиров: они до конца не расщепляются, скапливаются в тканях

Для второй стадии, именуемой синдромом мальабсорбции, нарушается механизм переработки и всасывания пищи. Отделы тонкого кишечника работают неполноценно.

Стеатогепатит минимальной степени активности возникает при нарушении обмена веществ и утилизации белковых соединений на фоне недостатка антитрипсина. Заболевание проявляется вялотекущими воспалительными процессами, без ярко выраженной симптоматики. До появления болевых ощущений поражается около 30% функциональной ткани печени.

Причины неалкогольного стеатогепатита

Главная причина развития заболевания: нарушение чувствительности клеток к инсулину. Сбивается механизм липидной и жировой трансформации. Причины развития болезни:

  • наследственная предрасположенность к генетической мутации;
  • малоподвижный образ жизни;
  • высококалорийная и преимущественно жирная пища;
  • нарушение пищевого поведения: несоблюдение временных интервалов между приемами;
  • наличие в желудочно-кишечном тракте патогенной флоры, изменяющей процент цитокинов;
  • нарушение процесса расщепления жирных кислот.

Факторы, вызывающие неалкогольный стеатогепатит (что может стать «спусковым крючком» заболевания):

избыточная масса жировой ткани, до 30%;

  • сахарный диабет;
  • повышенное содержание холестерина в крови;
  • нарушения липидного обмена (гипертриглицеридемия);
  • заболевания органов желудочно-кишечного тракта;
  • резекция кишечника;
  • постоянный прием определенных лекарственных форм, влияющих на липидный и жировой обмен;
  • сердечно-сосудистые заболевания;
  • интоксикация организма ядами;
  • длительные голодовки и строгие диеты;
  • вкусовые пристрастия к мясной пище;
  • липосакция с удалением больших объемов жира.

Иногда стеатогепатит развивается на фоне болезней, напрямую не связанных с метаболизмом. Это панникулит Вебера-Крисчена, выпячивании стенок тонкого кишечника, болезнь Вильсона-Коновалова (врождённое заболевание, связанное с нарушением концентрации меди в организме).

Симптомы неалкогольного стеатогепатита

Когда жировое поражение печени только развивается, у человека нет никаких болезненных ощущений. Но здоровым он себя не чувствует из-за астенических проявлений. Для них характерны:

  • быстрая утомляемость;
  • вялость;
  • низкая работоспособность;
  • ослабленное внимание;
  • истерические реакции на внешние раздражители: свет, запахи, резкие звуки, повышение голоса;
  • частые перепады настроения;
  • плохой аппетит или его полное отсутствие;
  • повышенная нервозность;
  • слезливость по любому поводу.

Такие проявления бывают практически у всех пациентов, которым при обращениях с другими заболеваниями был поставлен диагноз стеатогепатит. НАСГ чаще возникает у полных женщин в возрасте, когда утрачиваются детородные функции. Астенический синдром они связывают с гормональными изменениями, а не с болезнью печени.

Сопутствующими симптомами врачи считают нарушения работы щитовидной и поджелудочной железы, селезёнки. Воспалительные процесс крайне редко проявляются повышением температуры тела.

При существенных поражениях ткани, когда перерождение охватило более 30% функциональных клеток, появляется дискомфорт и легкая тупая боль в районе проекции печени или брюшной полости. Иногда пациенты жалуются на тяжесть в желудке.

Нередко у больных проявляется геморрагический синдром: на теле остаются следы подкожных кровоизлияний, бывает пониженное давление, начинают кровоточить слизистые, меняется свертываемость крови. Появляются обмороки, развивается атеросклероз.

Желтушные проявления, свойственные для болезни Боткина, бывают редко, при значительных поражениях, когда желчь попадает в кровь и не утилизируется.

Диагностика неалкогольного стеатогепатита

Выявляется заболевание при биохимическом анализе крови. При нарушениях работы печени наблюдаются следующие изменения:

  1. Повышение уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Эти ферменты участвуют в обменных процессах, их называют печеночными пробами. Норма для мужчин: 10–37 и 8–46 соответственно; для женщин: 7–31 и 7-34. При циррозе эти показатели увеличиваются вдвое.
  2. Растет концентрация желчного пигмента биллирубина.
  3. Возрастает содержание гамма-глобулинов в сыворотке;
  4. Увеличивается концентрация щелочной фосфатазы: остатков продуктов распада фосфорных соединений.

Комплексный анализ крови при печеночных поражениях называют тест ФиброМакс.

При подозрениях на стеатогепатит дополнительно проводят лучевую диагностику на аппаратах УЗИ, томографах. Делается забор тканей печени методом биопсии.

Лечение неалкогольного стеатогепатита

При небольших поражениях печени клетки восстанавливаются после изменения образа жизни. Умеренные регулярные физические нагрузки, снижение массы тела на 1-2 кг в месяц и здоровое питание устраняют неалкогольный стеатогепатит. Лечение медикаментами зависит от причин, вызывавших воспаление печени. Единого терапевтического курса приема препаратов не существует.

В первую очередь больным назначают метформин или другие медикаменты, улучшающие процесс усвоения организмом глюкозы. Нормализуется уровень сахара в крови, уменьшается аппетит.

Антиоксиданты адеметионин и липоевая кислота улучшают процесс разложения липидов, способствуют регенерации функциональных клеток печени. В комплекса с сахароснижающими препаратами они действуют эффективнее.

При воспалительных проявлениях стеатогепатоза назначают антибиотики или противовирусные лекарства, в зависимости от вида возбудителя. Иногда назначают медикаментозные средства, стимулирующие иммунитет.

Витаминные комплексы восстанавливают обменные механизмы. При поражениях печени в некоторые препараты в качестве дополнительных компонентов включают витамины группы В.

Статины снижают уровень холестерина, меняют соотношение липидов низкой и высокой плотности. Первые наносят вред сосудам и печени, другие считаются полезными. Эти лекарства необходимо принимать регулярно, лучше в одно и то же время, иначе не будет нужного эффекта.

Гепатопротекторы восстанавливают структуру печени, устраняют последствия токсических поражений. При средних и тяжелых формах назначают препараты, нормализующие секрецию желчи.

При тяжелых формах неалкогольного стеатогепатита, когда начинается цирроз, прибегают к хирургическому вмешательству: иссякают пораженные клетки печени или делают трансплантацию.

Помимо медикаментозного лечения необходимо поддерживать организм молочными продуктами, исключить еду, содержащую много жира, быстро усваиваемых углеводов, соли и сахара. Избыточная кислота также вредна.

Осложнения и прогноз

Когда больные следят за своим рационом и весом, придерживаются здорового образа жизни, прогноз лечения стеатопатита благоприятный. При заболеваниях, провоцирующих неалкогольный стеатогепатит, важно поддерживать нормальный уровень сахара и холестерина в крови.

Осложнения заболевания бывают редко, соединительная и жировая ткань никогда не перерождаются в онкологическую форму. Они – благоприятная почва для размножений микроорганизмов, развиваются воспалительные процессы.

При запущенном стеатопатите, когда воспалением охватываются глубокие слои ткани, возникает печеночная недостаточность: значительно снижается секреторная и очистительная функции. При крайней степени запущенности не исключено развитие цирроза.

Неалкогольный стеатогепатит: причины, симптомы, диагностика, лечение

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Неалкогольный стеатогепатит — поражение печени у лиц, не злоупотребляющих алкоголем, характеризующееся сочетанием жировой дистрофии и гепатита (лобулярного или портального).

Неалкогольный стеатогепатит — синдром, который развивается у пациентов, не злоупотребляющих алкоголем, и включает повреждение печени, которое гистологически не отличается от алкогольного гепатита. Он развивается чаще всего у женщин средних лет с повышенной массой тела и повышением уровня глюкозы и липидов крови. Патогенез до конца не изучен, но, скорее всего, связан с инсулинорезистентностью (например, у тучных больных или при метаболическом синдроме). В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно. Лабораторные данные указывают на повышение уровней аминотрансфераз. Диагноз должен быть подтвержден биопсией. Лечение неалкогольного стеатогепатита включает устранение факторов риска и причин.

Неалкогольный стеатогепатит (NASH) диагностируется чаще всего у женщин в возрасте от 40 до 60 лет, многие из которых страдают ожирением, сахарным диабетом II типа или гиперлипидемией, но может встречаться во всех возрастных группах и у обоих полов.

Распространенность неалкогольного стеатогепатита точно не известна. По данным Propst и соавт. (1995), среди больных, которым проводилась биопсия печени, она составляет 7-9%. В настоящее время неалкогольный стеатогепатит предлагается рассматривать как самостоятельное заболевание (Sheth, Gordon, Chorpa, 1997).

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Код по МКБ-10

Что вызывает неалкогольный стеатогепатит?

Причина неалкогольного стеатогепатита окончательно не установлена. Известны лишь факторы, с которыми чаще всего сочетается неалкогольный стеатогепатит:

  1. Метаболические факторы: ожирение, сахарный диабет, гиперлипидемия, быстрое снижение массы тела, острое голодание, полностью парентеральное питание.
  2. Хирургические вмешательства: наложение сюноилеального анастомоза, гастропластика по поводу патологического ожирения, наложение билиарнопанкреатической стомы, обширная резекция тощей кишки.
  3. Лекарственные препараты: амиодарон, пергексилина малеат, глюкокортикостеровды, синтетические эстрогены, тамоксифен.
  4. Другие факторы: дивертикулез тощей кишки с чрезмерным размножением бактерий, региональная липодистрофия, бета-липопротеинемия, болезнь Вебера-Крисчена.

Патогенез неалкогольного стеатогепатита неясен. Предполагается, что основными механизмами развития неалкогольного стеатогепатита являются накопление в печени свободных жирных кислот, триглицеридов, активация ПОЛ в печени, что приводит к накоплению токсичных промежуточных продуктов, которые стимулируют развитие воспаления в печени, накопление жира в печени приводит также к стимуляции фиброзообразования в печени (Lombardi, 1966).

Симптомы неалкогольного стеатогепатита

Неалкогольный стеатогепатит чаще всего встречается у женщин преимущественно в возрасте 40-60 лет. У 70-100% больных наблюдается ожирение, у 35-75% больных — сахарный диабет. Субъективные симптомы неалкогольного стеатогепатита обусловлены преимущественно заболеваниями, с которыми он сочетается. Наряду с этим могут быть ощущения дискомфорта в брюшной полости, боли в области правого подреберья, слабость, недомогание. У большинства больных специфичные жалобы отсутствуют. Наиболее характерным объективным признаком заболевания является увеличение печени.

Биохимическое исследование крови выявляет повышение активности АлАТ и АсАТ в 2-3 раза.

УЗИ печени выявляет гиперэхогенность («яркость») ткани печени вследствие диффузной жировой инфильтрации.

Гистологическая картина

Характерными признаками неалкогольного стеатогепатита в биоптатах печени являются умеренная или выраженная жировая дистрофия (чаще крупнокапельная) диффузная или локализованная преимущественно в центральных зонах долек; клеточная воспалительная инфильтрация (нейтрофильная, лимфоцитарная, смешанная), обычно в центре долек, однако возможно распространение воспаления на портальную и перипортальную зоны; возможно обнаружение гиалиновых телец Маллори, но обычно их немного, они имеют меньший размер и хуже заметны, чем при алкогольном гепатите. При тяжелом течении заболевания в дальнейшем возможно формирование фиброза или цирроза печени.

В целом, у большинства больных неалкогольным стеатогепатитом протекает доброкачественно и даже бессимптомно. Снижение массы тела может привести к обратному развитию неалкогольного стеатогепатита.

Что беспокоит?

Диагностика неалкогольного стеатогепатита

Наиболее частым отклонением в лабораторных анализах является повышение уровня аминотрансфераз. В отличие от алкогольной болезни печени, соотношение АСТ/АЛТ у пациентов с неалкогольным стеатозом печени обычно менее 1. Иногда повышаются уровни щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтранспептидазы (ГГТ). Гипербилирубинемия, пролонгация протромбинового времени и гипоальбуминемия наблюдаются редко.

Читать еще:  Лечение хронического гепатита

Для постановки диагноза важно свидетельство (анамнез, друзья и родственники), подтверждающее отсутствие злоупотребления алкоголем (например,

Copyright © 2011 — 2019 iLive. Все права защищены.

Неалкогольный стеатогепатит: этиология, патогенез, диагностика и лечение

Резюме. У взрослых и детей

Неалкогольная жировая болезнь печени — наиболее распространенная патология этого органа во всем мире. У около 25% жителей Соединенных Штатов Америки (США) диагностируют неалкогольную жировую болезнь печени и предполагают, что у четверти из них уже присутствует неалкогольный стеатогепатит. В настоящее время окончательный диагноз неалкогольного стеатогепатита устанавливают на основе гистологических доказательств не только относительно наличия повышенного количества жира в гепатоцитах (стеатоз), но и повреждения клеток, некротических их изменений и накопления воспалительных клеток в ткани печени.

В отличие от изолированного стеатоза, неалкогольный стеатогепатит приводит к прогрессированию фиброза ткани печени, некрозу гепатоцитов, предрасполагает к развитию цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы, может приводить к развитию тяжелой печеночной недостаточности и даже смерти. В связи с этим ученые Великобритании и США провели обзор, основное внимание в котором уделили эпидемиологии и патогенезу неалкогольного стеатогепатита, которые лежат в основе разработки практических рекомендаций и лекарственных средств для лечения пациентов с этим заболеванием. Результаты данной работы опубликованы 23 ноября 2017 г. в «New England Journal of Medicine» («Журнал медицины Новой Англии»).

Неалкогольный стеатогепатит имеет выраженную взаимо­связь с избыточной массой тела, ожирением и метаболическим синдромом. Результаты недавнего анализа исследований с участием более 8,5 млн человек из 22 стран свидетельствуют, что более 80% пациентов с неалкогольным стеатогепатитом имеют избыточную массу тела или ожирение, 72% — дислипидемию, а 44% — диагностированный сахарный диабет 2-го типа. Эти данные подтверждают концепцию, что неалкогольный стеатогепатит является не только печеночным коррелятом метаболического синдрома, но также и системным нарушением энергетического гомеостаза, который часто сопровождает висцеральное ожирение.

В отличие от неалкогольной жировой болезни печени, неалкогольный стеатогепатит выраженно ассоциируется с фиброзом ткани этого органа в соответствии с результатами гистологических исследований, но также имеет свойство регрессировать обратно к стеатозу печени. Считается, что тяжесть фиброза печени является единственным гистологическим показателем, независимо прогностически достоверным в отношении дальнейшей прогрессии заболевания, показаний для трансплантации печени и смертности пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Тем не менее стоит понимать, что темпы прогрессии фиброза (и регрессии) значительно различаются у отдельных пациентов и могут быть нелинейными во времени даже у одного человека.

Неалкогольный стеатогепатит обусловливает рост заболеваемости и распространенности первичных злокачественных новообразований печени во многих странах. Частота развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет по меньшей мере 1–2% в год среди американских пациентов с циррозом печени, связанным с неалкогольным стеатогепатитом. Более того, по мнению авторов, неалкогольный стеатогепатит, скорее всего, станет главной причиной трансплантации печени в США к 2020 г.

К сожалению, неалкогольную жировую болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит все чаще диагностируют и у детей, причем в педиатрической популяции эти заболевания также наиболее выраженно связаны с ожирением. Исследование, проведенное при участии более чем 250 тыс. датских детей, показало, что ожирение у этой популяции значительно повышает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы во взрослом возрасте, что вызывает обеспокоенность в связи с тем, что эпидемия детского ожирения потенциально может породить эпидемию хронических заболеваний печени, цирроза и злокачественных новообразований этого органа, которые будут преследовать население всего мира ближайшие десятилетия. Экономическое бремя неалкогольной жировой болезни печени уже огромно, ведь только лишь в США оно оценивается ежегодно в 100 млрд дол. США, при этом бо`льшая часть расходов связана именно с неалкогольным стеатогепатитом и его последствиями.

Авторы отмечают, что неалкогольный стеатогепатит всегда развивается на фоне стеатоза печени. Однако наличие стеатогепатита не всегда коррелирует с выраженностью стеатоза печени, оцениваемой по результатам биопсии органа или при помощи современных визуализационных методов диагностики. Поскольку в этих тестах главным образом фиксируется содержание триглицеридов в печени, а сами триглицериды не являются непосредственно гепатотоксичными, предполагается, что повреждение гепатоцитов вызвано токсичными предшественниками триглицеридов или продуктами их метаболизма.

Повреждение и гибель гепатоцитов — ключевые отличительные признаки при дифференциальной диагностике неалкогольного стеатогепатита от изолированного стеатоза печени. Однако остается спорным, является ли повреждение клеток причиной или же вторичным следствием воспаления. Ученые не исключают генетической составляющей и эпигенетических факторов риска развития как неалкогольной жировой болезни печени в целом, так и неалкогольного стеатогепатита в частности.

Также существуют и модифицируемые факторы риска развития неалкогольной жировой болезни печени и стеатогепатита. Результаты исследований демонстрируют взаимосвязь этих заболеваний с изменением микробиома кишечника, в связи с чем необходимо изучить, может ли непосредственное манипулирование кишечной микробиотой при помощи антибиотиков, пребиотиков или пробиотиков использоваться в рамках профилактики или лечения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Считается, что ненормированная посменная работа и путешествия, нарушающие нормальный режим питания, циклы сна и циркадные ритмы, способствуют развитию ожирения, метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезни печени.

Неалкогольный стеатогепатит и его осложнения гораздо менее распространены, чем изолированный стеатоз печени у населения в целом. Это свидетельствует о том, что большинство людей с неалкогольной жировой болезнью печени способны избегать, сдерживать или компенсировать стрессоры, которые приводят к развитию или прогрессированию неалкогольного стеатогепатита.

Лицам группы повышенного риска развития неалкогольного стеатогепатита или фиброза печени авторы рекомендуют проводить диагностические мероприятия, чтобы подтвердить или опровергнуть клинические подозрения о повреждении печени, связанном с неалкогольным стеатогепатитом, оценить тяжесть поражения печени и определить тяжесть фиброза, поскольку эта информация имеет принципиально важное значение при разработке планов менеджмента заболевания. Биопсия печени в настоящее время является наиболее широко распространенным методом диагностики неалкогольного стеатогепатита и выявления фиброза печени. Однако разрабатываются и менее инвазивные подходы, которые в конечном итоге позволят диагностировать неалкогольный стеатогепатит путем объединения панелей биомаркеров в сыворотке крови, новых визуализационных методов, которые могут диагностировать фиброз печени, и динамических тестов функции печени, а генетический скрининг может еще больше улучшить диагностическую точность.

Для эффективного управления течением неалкогольного стеатогепатита необходима точная и своевременная диагностика, поскольку в настоящее время основным и вполне достаточным вмешательством при неалкогольном стеатогепатите без фиброза печени является модификация образа жизни. Безусловно, на усмотрение лечащего врача может быть назначена противовоспалительная или витаминотерапия.

Согласно заявлению авторов, в настоящее время проводится ряд крупных клинических исследований, направленных на выявление эффективных и безопасных методов лечения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и фиброзом печени, основные усилия которых сосредоточены на таргетинге трех общих патологических процессов, которые приводят к развитию и прогрессированию неалкогольного стеатогепатита: метаболический стресс, воспаление и фиброз.

Многие из испытуемых фармакологических агентов влияют более чем на одну из предполагаемых мишеней, а также рассматриваются их комбинации. Результаты нескольких испытаний уже представлены общественности, но ни один агент еще не получил одобрение Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration) для лечения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

Разрабатывается консенсус относительно общих принципов лечения пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Во-первых, относительно рискованное и довольно дорогостоящее лечение заслуживает внимания у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания и развития осложнений, но не оправдано у пациентов с более низким риском. Во-вторых, не может быть использована терапия, повышающая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний или злокачественных новообразований, потому что эти заболевания и так являются ведущими причинами смерти среди пациентов с неалкогольным стеатогепатитом.

В-третьих, необходимо активно продвигать меры общественного здравоохранения, направленные на профилактику и управление неалкогольным стеатогепатитом и другими заболеваниями, связанными с метаболическим синдромом, путем пропаганды и поощрения приверженности здоровому питанию и физической активности, ограничения ненормированного и посменного графика работы, а также минимизации негативного воздействия факторов окружающей среды.

В заключение авторы акцентируют внимание, что неалкогольный стеатогепатит, связанный с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом, является основной причиной развития цирроза и злокачественных новообразований печени. Распространенность неалкогольного стеатогепатита в США приближается к распространенности сахарного диабета 2-го типа, а его экономическое бремя дополнительно подчеркивает важность разработки мер по профилактике и лечению пациентов с этим заболеванием.

Однако позитивным является тот факт, что этиология и патогенез как неалкогольной жировой болезни печени, так и неалкогольного стеатогепатита становятся все более изученными и понятными, уже выделены ключевые процессы (метаболический стресс, воспаление и фиброз), исследован ряд генетических и экологических факторов, повышающих риск развития и влияющих на прогрессирование неалкогольного стеатогепатита. Более того, активно проводятся исследования различных фармакологических агентов, нацеленных на вышеуказанные механизмы.

Неалкогольный стеатогепатит – общепопуляционная проблема

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: стеатогепатит, болезнь печени, дистрофия, инсулинорезистентность, урсодезоксихолевая кислота

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), метаболический гепатит, псевдоалкогольный гепатит – гетерогенная группа патологических изменений печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией паренхимы и стромы с наличием очаговых некрозов на фоне жировой дистрофии гепатоцитов у пациентов, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах. НАСГ – самостоятельная нозологическая единица, форма распространенного метаболического заболевания – неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [1–3].

В 1980 г. J. Ludwig и соавт. опубликовали результаты наблюдения за больными с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа, в анамнезе которых отсутствовали указания на злоупотребление алкоголем. При этом морфологическая картина при исследовании биоптатов печени не отличалась от картины алкогольного гепатита [1–6]. Сочетание двух основных диагностических критериев (признаки жировой дистрофии с лобулярным гепатитом и отсутствие алкоголизма) послужило основанием для введения термина «неалкогольный стеатогепатит». Для обозначения этого заболевания использовали и другие термины (например, псевдоалкогольный гепатит, гепатит с жировой дистрофией печени, стеатонекроз, диабетический гепатит). Однако наиболее распространенным остается термин НАСГ [4].

Последние годы НАЖБП и ее формы приобрели статус общепопуляционной проблемы, что диктует необходимость своевременной диагностики и лечения заболевания.

Частота выявления НАСГ при гистологическом исследовании печени в странах Западной Европы и США достигает 7–9% [1, 3, 4, 7]. Пациенты с метаболическим синдромом имеют максимальный риск развития данной патологии. Обследование больших групп больных криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, позволило выдвинуть гипотезу, что в 60–80% случаев цирроз неясной этиологии формируется в исходе нераспознанного НАСГ. Вместе с тем показатели истинной распространенности заболевания неизвестны. Практически все опубликованные данные базируются на результатах исследований в специализированных клиниках, причем зачастую стадии болезни, четкие дифференциальные критерии между жировой дистрофией и НАСГ не указываются [3–6, 8].

НАСГ наблюдается во всех возрастных группах, но его частота увеличивается с возрастом (чаще у лиц старше 45 лет), по мере прогрессирования ожирения, особенно висцерального. Большинство пациентов с НАСГ – женщины (60–75%) [3, 4, 9].

Основным метаболическим нарушением, лежащим в основе НАСГ, является инсулинорезистентность. Она характеризуется снижением чувствительности тканевых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатываемому в нормальном или повышенном количестве [2, 7]. Причины инсулинорезистентности не до конца изучены. Не исключается роль наследственных факторов, таких как мутации генов, регулирующих процессы окисления свободных жирных кислот (СЖК), окислительное равновесие в клетке и экспрессия фактора некроза опухоли (ФНО) альфа. При развитии инсулинорезистентности прежде всего нарушается баланс цикла «глюкоза – свободные жирные кислоты» (цикл Рендла). Однако механизмы и топография повреждения гепатоцитов, воспаления, пути формирования перицентрального и перигепатоцеллюлярного фиброза остаются неясными [1–3, 7].

Кроме того, установлено влияние внешних факторов риска на возникновение НАСГ: гиперкалорийная диета, низкая физическая активность, избыточная бактериальная пролиферация в тонкой кишке, ассоциируемая с повышением уровня ФНО-альфа в печени.

ФНО-альфа – ключевой медиатор инсулинорезистентности, вызывающий фосфорилирование субстрата 1 инсулинового рецептора (IRS-1). Фосфорилирование уменьшает сродство рецептора к инсулину и транспорт глюкозы в клетки.

Жир является источником ряда био­логически активных веществ, в том числе ФНО-альфа. При значительном увеличении массы жировой ткани, особенно ее висцерального пула, развивается каскад реакций, приводящих к инсулинорезистентности [2, 7–9].

Снижение чувствительности тканей к инсулину и нарушение поступления в клетки глюкозы сопровождаются повышением скорости липолиза в жировой ткани и увеличением концентрации СЖК в сыворотке крови. Гиперинсулинемия также способствует снижению скорости бета-окисления СЖК в печени и увеличению синтеза липопротеинов очень низкой плотности. Избыточное поступление СЖК в печень, образование из них триглицеридов и одновременно уменьшение скорости окисления СЖК способствуют формированию жировой дистрофии гепатоцитов.

Читать еще:  Метронидазол от лямблий отзывы о лечении лямблиоза

Взаимодействие окислительного стресса и цитокинов влечет за собой нарушение функционирования звездчатых клеток, изменение матрикса приводит к нарушению равновесия «фиброгенез – фибролиз» с активацией фиброгенеза. С клинической точки зрения это может стать причиной формирования цирроза печени.

Перечень этиологических факторов вторичного НАСГ достаточно широк, хотя по отдельности они наблюдаются крайне редко. К числу таких факторов относят [2, 8, 10, 11]:

  • лекарственные препараты (хлорохин, дилтиазем, нифедипин, амиодарон, глюкокортикостероиды, эстрогены, изониазид, тамоксифен, метотрексат, аналоги нуклеозидов, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты и др.);
  • синдром мальабсорбции (следствие наложения илеоеюнального анастомоза, расширенной резекции тонкой кишки, гастропластики по поводу ожирения и т.д.);
  • быстрое похудение;
  • длительное парентеральное питание;
  • синдром избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки;
  • абеталипопротеинемию/гипобеталипопротеинемию;
  • липодистрофию конечностей;
  • болезнь Вебера – Крисчена (идиопатический лобулярный панникулит);
  • болезнь Вильсона – Коновалова и др.

Классификация и клинические проявления

Как уже отмечалось, НАСГ является формой самостоятельного метаболического заболевания – НАЖБП. Последняя в свою очередь классифицируется на три основные клинико-морфологические формы [3, 4]:

  • стеатоз печени (жировой гепатоз);
  • НАСГ;
  • НАСГ с фиброзом (цирроз печени).

В настоящее время выделяют первичный и вторичный НАСГ [4, 7, 9]. Первичный обусловлен эндогенными нарушениями углеводного и липидного обмена (риск развития стеатоза печени наиболее высок у лиц с сахарным диабетом 2-го типа, ожирением, гипертриглицеридемией). Вторичный индуцируется внешними факторами: развивается на фоне некоторых расстройств обмена веществ, приема ряда медикаментов, синдрома мальабсорбции, быстрого снижения массы тела и т.д.

НАСГ способен длительно протекать бессимптомно, вследствие чего болезнь, как правило, выявляется случайно – на основании лабораторных или инструментальных тестов, выполняемых по иному поводу [1, 3, 4].

В ряде случаев клиническая картина соответствует симптомам метаболического синдрома:

  • висцеральное ожирение;
  • нарушение обмена глюкозы;
  • дислипидемия;
  • артериальная гипертензия.

Часть пациентов предъявляет жалобы неспецифического характера, которые отражают сам факт поражения печени, но не коррелируют со степенью его тяжести:

  • повышенная утомляемость;
  • ноющая боль или дискомфорт в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи.

Объективно выявляется гепатомегалия более чем у половины больных. Реже у пациентов с НАСГ отмечаются такие признаки хронического заболевания печени, как телеангиоэктазии и пальмарная эритема. Снижение мышечной массы имеет место у 15–30% больных, однако трудно поддается диагностике из-за ожирения.

Кожный зуд, анорексия, диспепсический синдром, а также желтуха и симптомокомплекс портальной гипертензии свидетельствуют о далеко зашедшей стадии НАСГ (цирроз печени) [3–5].

В 1990 г. были предложены следующие диагностические критерии НАСГ [3, 5, 7, 9]:

  • при гистологическом исследовании биоптата печени – умеренная/выраженная крупнокапельная жировая дистрофия и воспаление (лобулярное или портальное) при наличии или отсутствии гиалиновых телец Маллори, признаков фиброза или цирроза;
  • при сборе анамнеза тремя независимыми врачами, опросе членов семьи и участкового врача подтверждено отсутствие злоупотребления алкоголем (менее 40 г этанола в неделю); результаты нескольких рандомизированных анализов крови для определения уровня алкоголя в крови отрицательные; результаты определения в сыворотке крови маркера употребления алкоголя – трансферрина, не содержащего сиаловых кислот, также отрицательные;
  • при серологическом исследовании – отсутствие признаков инфицирования вирусом гепатита B, С, G. Исключено наличие обменных, аутоиммунных заболеваний.

Чаще всего при физикальном обследовании отмечается увеличение печени в отсутствие симптомов, характерных для хронических заболеваний печени.

В биохимическом анализе крови обычно обнаруживаются повышенные в два-три раза уровни аланин­аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ). При НАСГ активность АЛТ превышает таковую АСТ (для алкогольного гепатита соотношение обратное) [1, 2, 7]. Активность гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП) у большинства пациентов, как правило, повышена не более чем в два раза. В ряде случаев это может быть единственным отклонением в биохимическом анализе. У 1/3 больных повышается уровень щелочной фосфатазы, но он обычно не превышает верхний предел нормы более чем в два раза. Примерно в 20% случаев выявляется умеренное повышение содержания общего билирубина за счет прямой фракции (в 1,5–2 раза) [1, 5–7].

У 10–25% больных выявляются гипергаммаглобулинемия и антинуклеарные антитела, значение которых неясно.

Кроме того, особое значение в диагностике запущенных стадий НАСГ имеют современные неинвазивные методы [3, 4, 8, 9]:

  • тест ФиброМакс включает пять не коррелирующих между собой биохимических показателей (альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП, общий билирубин) для оценки выраженности фиброза с помощью дискриминантной функции. С помощью теста можно дифференцировать фиброз (Fl–F3) от цирроза печени (F4);
  • тест ФиброМетр включает пять показателей биохимического и клинического анализов крови (альфа-2-макроглобулин, ГГТП, мочевину, протромбиновый индекс (%), тромбоциты) для оценки выраженности фиброза с помощью дискриминантной функции. ФиброМетр позволяет дифференцировать умеренный фиброз (Fl–F2) от выраженного фиброза (F3) и цирроза печени (F4).

При подозрении на НАСГ необходимо также исследование липидного профиля [1, 2]. Диагностически значимые отклонения, характерные для НАСГ и НАЖБП в рамках метаболического синдрома, – повышение содержания триглицеридов (≥ 1,7 ммоль/л) и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности ( 35 кг/м 2 );

  • выраженном стеатозе печени;
  • значительной активности АЛТ и АСТ – выше верхней границы нормы в три раза и более [3, 4].
  • Биопсия печени – золотой стандарт диагностики стеатоза, воспаления и стадии фиброза при НАСГ и НАЖБП.

    Для гистологического заключения НАСГ необходимо наличие ряда компонентов, имеющих разное диагностическое значение. К «необходимым» компонентам 1-го порядка относятся [2, 4, 5, 10, 12]:

    • стеатоз (с преобладанием крупнокапельного) с максимумом в 3-й зоне ацинуса;
    • смешанное, мягкое лобулярное воспаление с рассеянной инфильтрацией полиморфноядерных лейкоцитов и мононуклеарами;
    • баллонная дистрофия гепатоцитов, более выраженная в гепатоцитах 3-й зоны, с признаками жировой инфильтрации.

    Компонентами 2-го порядка (обычно присутствуют, но не обязательны для диагностики) являются:

    • перисинусоидальный фиброз в 3-й зоне ацинуса; гликогеноз ядер 1-й зоны;
    • липогранулемы в дольках;
    • ацидофильные тельца или PAS-позитивные глобулы в клетках Купфера и жировые кисты.

    Наконец, компоненты 3-го порядка (могут присутствовать, но не обязательны для диагностики) включают:

    • тельца Маллори в гепатоцитах с баллонной дистрофией преимущественно в 3-й зоне ацинуса (в 1-й зоне – при сахарном диабете 2-го типа или приеме амиодарона);
    • отложение железа в гепатоцитах 1-й зоны или рассеянные вдоль синусоид мегамитохондрии в гепатоцитах.

    Общепринятой схемы терапии НАСГ не разработано. Лечение эмпирическое [3–5, 11–13]. Исходя из современных представлений, специальная фармакотерапия показана только при прогрессирующем течении заболевания или высоком риске его прогрессирования.

    Правильное питание, умеренные аэробные нагрузки и нормализация массы тела – основа лечения инсулинорезистентности и НАСГ. Необходимо добиваться плавного снижения избыточной массы тела, первоначально на 10% и не более чем на 0,5–1,0 кг в неделю.

    Терапия препаратами урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). У части пациентов применение УДХК (250 мг, внутрь, три раза в сутки, 3–6 месяцев) способствует улучшению биохимических показателей, обратному развитию клинических проявлений и улучшению морфологической картины печени. Используются также комбинации УДХК с другими лекарственными препаратами (статинами, витамином E) [2, 4, 11, 12].

    Омега-3, -6, -9-полиненасыщенные жирные кислоты. Данные лекарственные средства относятся к препаратам первой линии для лечения гипертриглицеридемии у пациентов с НАСГ, однако не считаются препаратами выбора при НАЖБП/НАСГ.

    С целью коррекции дислипидемии и повышенного уровня триглицеридов применяются статины и фибраты [3, 7, 9].

    Витамин E в дозе 800 мг/сут улучшает гистологическую картину у пациентов с морфологически доказанным НАСГ без сопутствующего сахарного диабета и может быть включен в схему комплексной терапии только данной группы больных, а также детей с НАСГ [1, 2, 4].

    Тиазолидиндионы (глитазоны) – препараты, способные удерживать жир в пределах жировой ткани. Эти лекарственные средства могут усиливать липогенез в жировой ткани. Как следствие – уменьшение СЖК в сыворотке. При назначении данных препаратов не следует забывать, что глитазоны способны увеличивать количество подкожного жира, а значит, массу тела.

    Эссенциальные фосфолипиды характеризуются антиоксидантным, противовоспалительным действием, способны восстанавливать целостность клеточных мембран [12].

    S-аденозил-L-метионин (адеметионин) участвует в трех основных биохимических процессах в организме. В реакциях трансметилирования, 85% которых протекает именно в печени, адеметионин донирует метильную группу для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот и белков. Препараты адеметионина обычно применяются в дозе 800–1600 мг/сут (таблетированные формы) или 400–800 мг/сут (форма для внутримышечного или внутривенного введения) [4, 5, 9].

    В случае прогрессирования печеночной недостаточности может потребоваться ортотопическая трансплантация печени [1, 4, 11]. Несмотря на то что НАСГ чаще протекает доброкачественно и бессимптомно, в ряде случаев развиваются цирроз печени, портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Необходимы грамотная терапия метаболического синдрома и коррекция образа жизни пациентов, чтобы избежать неблагоприятного прогноза болезни.

    Что такое НАСГ? Причины, симптомы и лечение неалкогольного стеатогепатита

    Неалкогольный стеатогепатит часто называют ожирением печени. Что это такое с точки зрения медиков – поражение функциональных клеток органа, отвечающего за очистку крови. Разрастается соединительная ткань, представляющая собой полости, которые заполняются жиром.

    Нарушаются секреторные функции, изменяется состав и объем желчи, возникают воспалительные процессы. При обширном поражении развивается дистрофия.

    Заболеванием страдают люди с нарушением обмена веществ, работы поджелудочной железы, избыточной массой тела. По симптоматике неалкогольный стеатопатит схож с заболеваниями, вызванными частым приемом спиртных напитков. Жир, как и этанол, тоже разрушает печень, только не химическим путем, а морфологическими изменениями структуры тканей.

    О чем я узнаю? Содержание статьи.

    Что такое неалкогольный стеатогепатит?

    Диабетический или псевдоалкогольный гепатит выделен как самостоятельное хроническое диффузионное заболевание печени только в 1980 году. Неалкогольный стеатогепатит – это международный термин, так называется одно из обменных нарушений работы печени. По сути, начальная стадия стеатогепатита – это промежуточное звено между стеатозом (патологическим процессом накапливания в тканях триглицеридов) и фиброзом (ярко выраженным воспалительным процессом). Для заболевания не характерны специфические проявления.

    Очень часто при неалкогольном стеатогепатите наблюдается бессимптомное скрытое течение такого гепатита. Он выявляется в результате обследований после обращения больного к врачу совсем по другому поводу.

    Диагностируется неалкогольный стеатогепатит в основном у женщин старше 45 лет, эта категория составляет около 60% больных. Многие из них вообще не употребляют алкоголь, механизм изменений печени запускают обменные процессы организма, определенные заболевание, неправильное пищевое поведение и много другое.

    Степени неалкогольного стеатогепатита

    Современная медицина выделяет две стадии неалкогольного стеатогепатита:

    1. для первой характерен повышенный уровень сахара в крови;
    2. для второй – проявления нарушений пищеварения.

    В начальной стадии, называемой метаболическим синдромом, избыточная глюкоза трансформируется в триглицериды. Этот процесс идет на фоне диабета второго типа при развитии толерантности к инсулину, от чрезмерного употребления жиров: они до конца не расщепляются, скапливаются в тканях

    Для второй стадии, именуемой синдромом мальабсорбции, нарушается механизм переработки и всасывания пищи. Отделы тонкого кишечника работают неполноценно.

    Стеатогепатит минимальной степени активности возникает при нарушении обмена веществ и утилизации белковых соединений на фоне недостатка антитрипсина. Заболевание проявляется вялотекущими воспалительными процессами, без ярко выраженной симптоматики. До появления болевых ощущений поражается около 30% функциональной ткани печени.

    Причины неалкогольного стеатогепатита

    Главная причина развития заболевания: нарушение чувствительности клеток к инсулину. Сбивается механизм липидной и жировой трансформации. Причины развития болезни:

    • наследственная предрасположенность к генетической мутации;
    • малоподвижный образ жизни;
    • высококалорийная и преимущественно жирная пища;
    • нарушение пищевого поведения: несоблюдение временных интервалов между приемами;
    • наличие в желудочно-кишечном тракте патогенной флоры, изменяющей процент цитокинов;
    • нарушение процесса расщепления жирных кислот.

    Факторы, вызывающие неалкогольный стеатогепатит (что может стать «спусковым крючком» заболевания):

    избыточная масса жировой ткани, до 30%;

    • сахарный диабет;
    • повышенное содержание холестерина в крови;
    • нарушения липидного обмена (гипертриглицеридемия);
    • заболевания органов желудочно-кишечного тракта;
    • резекция кишечника;
    • постоянный прием определенных лекарственных форм, влияющих на липидный и жировой обмен;
    • сердечно-сосудистые заболевания;
    • интоксикация организма ядами;
    • длительные голодовки и строгие диеты;
    • вкусовые пристрастия к мясной пище;
    • липосакция с удалением больших объемов жира.
    Читать еще:  Лечение тыквой с медом

    Иногда стеатогепатит развивается на фоне болезней, напрямую не связанных с метаболизмом. Это панникулит Вебера-Крисчена, выпячивании стенок тонкого кишечника, болезнь Вильсона-Коновалова (врождённое заболевание, связанное с нарушением концентрации меди в организме).

    Симптомы неалкогольного стеатогепатита

    Когда жировое поражение печени только развивается, у человека нет никаких болезненных ощущений. Но здоровым он себя не чувствует из-за астенических проявлений. Для них характерны:

    • быстрая утомляемость;
    • вялость;
    • низкая работоспособность;
    • ослабленное внимание;
    • истерические реакции на внешние раздражители: свет, запахи, резкие звуки, повышение голоса;
    • частые перепады настроения;
    • плохой аппетит или его полное отсутствие;
    • повышенная нервозность;
    • слезливость по любому поводу.

    Такие проявления бывают практически у всех пациентов, которым при обращениях с другими заболеваниями был поставлен диагноз стеатогепатит. НАСГ чаще возникает у полных женщин в возрасте, когда утрачиваются детородные функции. Астенический синдром они связывают с гормональными изменениями, а не с болезнью печени.

    Сопутствующими симптомами врачи считают нарушения работы щитовидной и поджелудочной железы, селезёнки. Воспалительные процесс крайне редко проявляются повышением температуры тела.

    При существенных поражениях ткани, когда перерождение охватило более 30% функциональных клеток, появляется дискомфорт и легкая тупая боль в районе проекции печени или брюшной полости. Иногда пациенты жалуются на тяжесть в желудке.

    Нередко у больных проявляется геморрагический синдром: на теле остаются следы подкожных кровоизлияний, бывает пониженное давление, начинают кровоточить слизистые, меняется свертываемость крови. Появляются обмороки, развивается атеросклероз.

    Желтушные проявления, свойственные для болезни Боткина, бывают редко, при значительных поражениях, когда желчь попадает в кровь и не утилизируется.

    Диагностика неалкогольного стеатогепатита

    Выявляется заболевание при биохимическом анализе крови. При нарушениях работы печени наблюдаются следующие изменения:

    1. Повышение уровня АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Эти ферменты участвуют в обменных процессах, их называют печеночными пробами. Норма для мужчин: 10–37 и 8–46 соответственно; для женщин: 7–31 и 7-34. При циррозе эти показатели увеличиваются вдвое.
    2. Растет концентрация желчного пигмента биллирубина.
    3. Возрастает содержание гамма-глобулинов в сыворотке;
    4. Увеличивается концентрация щелочной фосфатазы: остатков продуктов распада фосфорных соединений.

    Комплексный анализ крови при печеночных поражениях называют тест ФиброМакс.

    При подозрениях на стеатогепатит дополнительно проводят лучевую диагностику на аппаратах УЗИ, томографах. Делается забор тканей печени методом биопсии.

    Лечение неалкогольного стеатогепатита

    При небольших поражениях печени клетки восстанавливаются после изменения образа жизни. Умеренные регулярные физические нагрузки, снижение массы тела на 1-2 кг в месяц и здоровое питание устраняют неалкогольный стеатогепатит. Лечение медикаментами зависит от причин, вызывавших воспаление печени. Единого терапевтического курса приема препаратов не существует.

    В первую очередь больным назначают метформин или другие медикаменты, улучшающие процесс усвоения организмом глюкозы. Нормализуется уровень сахара в крови, уменьшается аппетит.

    Антиоксиданты адеметионин и липоевая кислота улучшают процесс разложения липидов, способствуют регенерации функциональных клеток печени. В комплекса с сахароснижающими препаратами они действуют эффективнее.

    При воспалительных проявлениях стеатогепатоза назначают антибиотики или противовирусные лекарства, в зависимости от вида возбудителя. Иногда назначают медикаментозные средства, стимулирующие иммунитет.

    Витаминные комплексы восстанавливают обменные механизмы. При поражениях печени в некоторые препараты в качестве дополнительных компонентов включают витамины группы В.

    Статины снижают уровень холестерина, меняют соотношение липидов низкой и высокой плотности. Первые наносят вред сосудам и печени, другие считаются полезными. Эти лекарства необходимо принимать регулярно, лучше в одно и то же время, иначе не будет нужного эффекта.

    Гепатопротекторы восстанавливают структуру печени, устраняют последствия токсических поражений. При средних и тяжелых формах назначают препараты, нормализующие секрецию желчи.

    При тяжелых формах неалкогольного стеатогепатита, когда начинается цирроз, прибегают к хирургическому вмешательству: иссякают пораженные клетки печени или делают трансплантацию.

    Помимо медикаментозного лечения необходимо поддерживать организм молочными продуктами, исключить еду, содержащую много жира, быстро усваиваемых углеводов, соли и сахара. Избыточная кислота также вредна.

    Осложнения и прогноз

    Когда больные следят за своим рационом и весом, придерживаются здорового образа жизни, прогноз лечения стеатопатита благоприятный. При заболеваниях, провоцирующих неалкогольный стеатогепатит, важно поддерживать нормальный уровень сахара и холестерина в крови.

    Осложнения заболевания бывают редко, соединительная и жировая ткань никогда не перерождаются в онкологическую форму. Они – благоприятная почва для размножений микроорганизмов, развиваются воспалительные процессы.

    При запущенном стеатопатите, когда воспалением охватываются глубокие слои ткани, возникает печеночная недостаточность: значительно снижается секреторная и очистительная функции. При крайней степени запущенности не исключено развитие цирроза.

    Глава 7. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит

    “Стеатоз печени” – это описательный термин, означающий накопление капель жира, жировых включений в гепатоцитах. Стеатоз может быть очаговым или диффузным.

    Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) – клинический синдром стеатоза и воспаления печени, который устанавливается по результатам биопсии печени, после исключения других причин заболевания печени. НАСГ, как правило, носит характер диффузного процесса.

    Гистологические изменения в печени, сходные с картиной алкогольного гепатита, впервые описаны в 1980г. Ludwig и сотр. у пациентов, не употреблявших алкоголь в количествах, вызывающих повреждение печени.

    Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7—9% в западных странах и 1,2% в Японии. Алкогольный гепатит встречается в 10—15 раз чаще.

    Обследование больших групп пациентов с криптогенным циррозом печени, включавшее оценку сопутствующих заболеваний и факторов риска, позволило выдвинуть предположение, что во многих случаях (до 60-80%) цирроз печени “неясной этиологии” развивается на фоне нераспознанного НАСГ.

    Этиологические факторы и факторы риска. Выделяют случаи первичного и вторичного стеатоза печени и НАСГ (табл. 7.1).

    Таблица 7.1. Этиологические факторы неалкогольного стеатогепатита

    Первичный НАСГВторичный НАСГ
    Ожирение
    Сахарный диабет (в особенности — синдром резистентности к инсулину)
    Гиперлипидемия
    Лекарственные препараты (амиодарон, глюкокортикоиды, синтетические эстрогены, тамоксифен, пергексилина малеат, метотрексат, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные средства (аспирин, вальпроат натрия, ибупрофен, др.), нифедипин (?), дилтиазем (?) и пр.)
    Синдром мальабсорбции (как следствие наложения илео-еюнального анастомоза, билиарно-панкреатической стомы, гастропластики по поводу ожирения, расширенной резекции тонкой кишки и пр.).
    Быстрое похудание
    Длительное (свыше 2 нед.) парентеральное питание (в особенности — не содержащее жиров или не сбалансированное по содержанию углеводов и жиров)
    Смешанные нарушения (синдром избыточного бактериального обсеменения кишечника (на фоне дивертикулеза тонкой кишки и пр.))
    Абеталипротеинемия
    Липодистрофия конечностей
    Болезнь Вильяма-Крисчена
    Болезнь Вильсона-Коновалова

    Первичный НАСГ, как правило, ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена. Наиболее высок риск развития стеатоза печени у лиц с ожирением, инсулинонезависимым сахарным диабетом, гипертриглицеридемией.

    Вторичный НАСГ индуцируется внешними воздействиями и развивается на фоне некоторых метаболических расстройств, приема ряда медикаментов, синдрома мальабсорбции. Отмечены случаи развития НАСГ на фоне недостаточности альфа-1-антитрипсина.

    Примерно у 42% пациентов не удается выявить факторов риска развития заболевания. Исследуется роль наследственной предрасположенности. Среди пациентов с НАСГ чаще встречаются гетерозиготы по C282Y.

    Патогенез. Патогенез стеатоза печени и НАСГ плохо изучен. Принято считать, что стеатоз печени является ступенью, предшествующей развитию стеатогепатита. Ряд исследователей выражает сомнение, что избыточное накопление липидов как таковое может быть причиной вторичного воспаления, поскольку выраженному стеатозу печени не всегда сопутствуют явления гепатита.

    На рис. 7.1 и 7.2 схематично представлена роль печени в липидном обмене.

    Рис. 7.1. Участие печени в жировом обмене

    Рис. 7.2. Основные этапы метаболизма липидов в гепатоците

    Избыточное накопление жира в ткани печени (в гепатоцитах и звездчатых клетках) может быть следствием:

    • повышения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень;
    • снижения скорости β-окисления СЖК в митохондриях печени;
    • повышения синтеза жирных кислот в митохондриях печени;
    • снижения синтеза или секреции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и экспорта триглицеридов в составе ЛПОНП.

    Предполагают, что, независимо от причин развития стеатоза, в основе воспалительно-некротических изменений в печени лежат универсальные механизмы. Будучи высокореактогенными соединениями, СЖК служат субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ сопровождается повреждением митохондрий, лизосом, клеточных мембран. Продукты ПОЛ стимулируют коллагенообразование, образование телец Мэллори (агрегатов мономеров цитокератина).

    Существует противоположная гипотеза, согласно которой воспалительные изменения, индуцируемые неизвестными стимулами, вызывают дисфункцию гепатоцитов с развитием жировой дистрофии.

    При НАСГ наблюдается повышенная активность цитохрома P450 2E1 в печени, что сопровождается образованием активных радикалов кислорода и усилением реакций ПОЛ.

    Предполагается, что для инициации стеатонекроза необходимо определенное воздействие, приводящее к формированию активных форм кислорода в митохондриях.

    Первичный НАСГ. У пациентов с избыточной массой тела имеются более выраженные запасы СЖК в организме, и нередко — повышенное содержание СЖК в плазме крови. Кроме того, для этой категории больных достаточно характерна пониженная чувствительность периферических рецепторов к инсулину. Уровень инсулина крови нередко повышен. Инсулин активизирует синтез СЖК и триглицеридов (ТГ), снижает скорость бета-окисления СЖК в печени и секрецию липидов в кровоток. Таким образом, при синдроме резистентности к инсулину содержание жира в органе может возрастать.

    Вторичный НАСГ. Механизм развития стеатогепатита как осложнения длительного тотального парентерального питания остается неизвестным. Возможно, он носит мультифакторный характер (табл. 7.2).

    Таблица 7.2. Возможные механизмы развития стеатоза печени и стеатогепатита на фоне длительного тотального парентерального питания

    Чрезмерно высокая скорость инфузии растворов глюкозы (при превышении максимальной скорости утилизации глюкозы (4-5 г/кг) происходит синтез жиров).
    Избыточное введение липидных эмульсий (фагоцитоз липидных капель в печени).
    Питание, несбалансированное по аминокислотам, жирам и углеводам (приводит к возрастанию внутрипеченочного синтеза липидов).
    Дефицит поступления карнитина, холина, эссенциальных жирных кислот, глутамина.
    Воздействие токсичных метаболитов аминокислот и желчных кислот.
    Отрицательное влияние дисбаланса желудочно-кишечных гормонов.

    При синдроме мальабсорбции патогенетическое значение имеют дефицит поступления пищевых факторов (метионина, холина, необходимых для синтеза лецитина, обеспечивающего тонкое диспергирование липидов в клетке), а также быстрое похудание (повышенная мобилизация СЖК из жировых депо).

    Исследованы некоторые механизмы развития вторичного лекарственного НАСГ.

    В качестве примеров можно привести следующие.

    В метаболизме аспирина и вальпроата натрия участвует коэнзим А — катализатор бета-окисления СЖК. При применении данных препаратов возможно развитие “перераспределительного дефицита” коэнзима А.

    Тетрациклин, помимо подавляющего влияния на бета-окисление СЖК, нарушает секрецию ТГ гепатоцитами.

    Амиодарон не только угнетает бета-окисление в митохондриях (приводит к накоплению субстратов ПОЛ), но и нарушает процесс переноса электронов в дыхательной цепи, способствуя формированию активных форм кислорода. Поэтому гепатотоксичное влияние амиодарона обычно не ограничивается стеатозом, и выражается в развитии НАСГ. Предполагается также, что амиодарон (его метаболиты?) и триметоприм/сульфаметоксазол подавляют лизосомальный катаболизм фосфолипидов, что приводит к развитию фосфолипидоза.

    Эстрогены вызывают ультраструктурные изменения митохондрий, с подавлением процессов бета-окисления.

    Интерферон – альфа блокирует транскрипцию митохондриальной ДНК.

    Генетическая предрасположенность к развитию НАСГ также связана с накоплением потенциально токсичных СЖК в цитоплазме в результате дефектов бета-окисления, обусловленного нарушением захвата карнитина гепатоцитом, “челночного механизма” переноса жирных кислот в митохондрии (протекающего с участием ряда ферментов и карнитина),дисфункцией какого-либо звена мультиферментного комплекса бета-окисления. Изменения структуры митохондриальной ДНК сопровождаются угнетением системы окислительного фосфорилирования и восстановления необходимых для бета-окисления NADH и FADH2. В этих случаях развиваются, как правило, полиорганные расстройства.

    Врожденные нарушения синтеза мочевины сопровождаются накоплением в печени аммиака, угнетающего бета-окисление жирных кислот.

    Существуют патогенетические параллели с морфологическими особенностями стеатоза печени (табл. 7.3).

    Клинические проявления. Большинство пациентов, страдающих стеатозом печени и НАСГ (65%-80%), — женщины, и большинство из них имеет избыточную массу тела, на 10-40% превышающую идеальную. Инсулин-независимый сахарный диабет обнаруживается у 25% — 75% пациентов.

    Средний возраст больных на момент диагностики НАСГ составляет 50 лет.

    У большинства пациентов (48-100%) симптомы, характерные для заболеваний печени, отсутствуют. У меньшей части отмечаются неопределенный дискомфорт в животе или тяжесть, ноющие боли в верхнем правом квадранте живота, выражен астенический синдром. При мелкокапельном стеатозе возможно развитие эпизодов геморрагий, а также обморока, гипотензии, шока (вероятно, опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении туморнекротизирующего фактора).

    При осмотре у 75% больных обнаруживается гепатомегалия. Увеличение селезенки имеет место примерно в 25% случаев. Желтуха, асцит, “печеночные знаки” выявляются редко.

    Индекс массы тела выступает как единственный независимый фактор для оценки степени жировой инфильтрации печени.

    Ссылка на основную публикацию
    ВсеИнструменты
    Adblock
    detector