13 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Мутации устойчивости вируса гепатита c к препаратам прямого противовирусного действия

Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С Текст научной статьи по специальности « Фундаментальная медицина»

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Кичатова Вера Сергеевна, Кюрегян Карен Каренович

В аналитическом обзоре рассмотрены современные представления о значимости мутаций в геноме вируса гепатита С, ассоциированных с лекарственной резистентностью к препаратам прямого действия, актуальность выявления этих полиморфизмов при выборе схемы лечения гепатита С.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Кичатова Вера Сергеевна, Кюрегян Карен Каренович

Modern view on resistance to direct antiviral drugs in the treatment of viral hepatitis C: analytical review

This analytical review describes the actual knowledge of significance of hepatitis C virus resistance-associated substitutions to direct-acting antiviral therapy and relevance of their testing prior to therapy.

Текст научной работы на тему «Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С»

Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С

1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия

2 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия

В аналитическом обзоре рассмотрены современные представления о значимости мутаций в геноме вируса гепатита С, ассоциированных с лекарственной резистентностью к препаратам прямого действия, актуальность выявления этих полиморфизмов при выборе схемы лечения гепатита С.

вирусный гепатит С, лечение хронического гепатита С, препараты прямого противовирусного действия, мутации, ассоциированные с лекарственной резистентностью

Для цитирования: Кичатова В.С., Кюрегян К.К. Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 64-71. 15 МЕ/мл [7, 8]. УВО свидетельствует об элиминации вируса из организма и прогнозирует последующую вероятную остановку фибротического процесса в печени [9].

Начиная с 1991 г. для лечения ВГС использовали препараты как стандартного, так и пегилированного интерферона а (пег-ИФН-а), а впоследствии — его комбинацию с рибавирином (РБВ) [10]. Достичь УВО удавалось лишь в 40-50% случаев при инфицировании ВГС 1-го генотипа и в 75-80% — при инфицировании 2-м и 3-м генотипами ВГС [11-13]. Благодаря достижениям в области молекулярной биологии были разработаны новые противовирусные препараты, нацеленные на определенные этапы жизненного цикла ВГС за счет подавления функции неструктурных белков вируса.

Выделяют 4 группы препаратов, различающихся в зависимости от мишени и механизма действия: ингибиторы вирусной протеазы N53; ингибиторы белка N558, участвующего в формировании репликативного комплекса ВГС; нуклеотид-ные и ненуклеотидные ингибиторы РНК-полимеразы N555 и комбинированные препараты [14]. Эти группы лекарственных средств обозначаются как препараты прямого противовирусного действия (ПППД), их появление в 2011 г. ознаменовало начало новой эры лечения ХГС [15].

В настоящий момент разработаны или находятся на разных стадиях исследований более 20 ПППД [16], из них 11 препаратов рекомендованы Европейской ассоциацией по изучению болезней печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) для лечения ВГС в 2018 г. [7]. На начало 2018 г. в Российской Федерации зарегистрировано 6 ПППД (табл. 1). Вся информация по данным препаратам отображена на сайте Государственного реестра лекарственных средств (http://grls.rosminzdrav.ru) [17-22].

При выборе схемы лечения ХГС (препараты, их сочетание, продолжительность курса лечения) учитываются такие факторы, как генотип вируса, предыдущий опыт лечения/его отсутствие, наличие/стадия ЦП и т.д. Одобренные в Российской Федерации схемы лечения представлены в Рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С 2017 г., разработанных экспертной группой по вопросам вирусных гепатитов [8].

Варианты вируса, связанные с лекарственной резистентностью

Благодаря использованию ПППД последнего поколения при лечении ХГС удается достичь УВО более чем у 95% пациентов. Но все же для доли пациентов противовирусная терапия оказывается неэффективной [7]. Неудачи терапии обусловлены сочетанием нескольких неблагоприятных факторов, одним из них является феномен лекарственной резистентности ВГС.

Анализ Европейской базы данных по резистентности к ПППД показал, что при отсутствии УВО в 83% случаев в участках генома вируса, кодирующих белки-мишени для действия ПППД, обнаруживали одну или несколько аминокислотных мутаций [23]. Вирусные частицы, содержащие подобные мутации, принято называть вариантами, связанными с резистентностью, — RAV (Resistance Associated Variant), а сама аминокислотная замена в вирусном белке, приводящая к возникновению лекарственной устойчивости, обозначается как RAS (Resistance Associated Substitution).

Таблица 1. Препараты прямого противовирусного действия (ПППД), зарегистрированные в Российской Федерации для лечения хронического гепатита С

Класс Препарат Чувствительные к пре- Особенности Источник

препаратов парату генотипы ВГС

Ингибиторы протеазы NS3/NS4a Симепревир 1 и 4 Рекомендован к применению EAS в 2016 г. [17]

Нарлапревир + ритонавир1 1 Первый российский ПППД для лечения ХГС [18]

Асунапревир 1 Не имеет регистрации FDA3 [19]

Ингибиторы NS5a Даклатасвир Пангенотипическое действие Рекомендован к применению EASL в 2016 г. [20]

Ингибиторы по-лимеразы NS5b Софосбувир Пангенотипическое действие Рекомендован к применению EASL в 2016, 2018 гг. [21]

Комбинирован- Дасабувир; омбитасвир + паритапре- 1 Рекомендованы к примене- [22]

ные препараты вир + ритонавир!’ 2 нию EASL в 2016, 2018 гг.

Примечание. 1 — ритонавир — фармакокинетический усилитель;2 — дасабувир — ингибитор полимеразы NS5b; омбитасвир -ингибитор NS5a; паритапревир — ингибитор NS3/NS4a;3 — Food and Drug Administration — Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США.

Основные факторы, приводящие к появлению RAS, -высокая частота возникновения ошибок (мутаций) в геноме из-за отсутствия корректирующей активности у РНК-полимеразы вируса (в среднем 1 ошибка на каждую новую вирусную частицу) и высокая скорость репликации вируса (более чем 1012 вирусных частиц в день с периодом полужизни 2-5 ч). В результате каждый день в инфицированном организме появляется около 8,7х1010 копий вирусов с единичными нуклеотидными заменами. Среди них присутствуют как нежизнеспособные частицы, так и варианты, способные успешно размножаться и вызывать резистентность к ПППД [24, 25]. В итоге все вирусные частицы, циркулирующие в инфицированном организме, являются близкородственными вариантами, геном которых отличается на 5-10%, и совокупность этих вирусных частиц принято обозначать как квазивид [26].

Среди способов выявления RAV выделяют фенотипи-ческие и генотипические методы исследования [27]. При фенотипических методах резистентность определяется изменением чувствительности вируса к препарату в условиях in vitro: концентрация лекарственного препарата, необходимая для подавления репликации на 50% (IC50) или 90% (IC90) дикого типа вируса сравнивается с аналогичными показателями для вируса, содержащего RAS. В зависимости от кратности изменения эффективной концентрации лекарственного вещества, необходимой для подавления репликации RAV, мутации классифицируют как слабые (если IC50 RAV больше IC50 дикого типа в 2-10 раз), средние (в 11-100 раз) и сильные (>100 раз) [28]. Под генотипиче-ским исследованием подразумевают применение одного из методов секвенирования [популяционное, нового поколения (NGS) или клональное] для определения индивидуальной картины встречаемости RAS у конкретного пациента [27].

Все разрабатываемые лекарственные препараты проходят доклиническую оценку возможности селекции резистентных вариантов вируса. Несмотря на то что данные, полученные in vitro, не всегда сопоставимы с последующими результатами, полученными в клинической практике, оценка мутационного профиля ВГС и селекции резистентных вариантов является обязательным этапом доклинических исследований каждого ПППД. Именно исследования in vitro являются первым источником данных о фенотипе того или иного генетического варианта ВГС. Дальнейшие сведения о значимости RAS накапливаются по мере применения лекарственного препарата в клинической практике.

Проблеме существования RAS ВГС посвящено множество исследований, описывающих порядка 47 позиций, аминокислотный (aa) полиморфизм в которых в той или иной степени ассоциирован с лекарственной резистентностью к ПППД. Значимость этих позиций варьирует в зависимости от конкретного препарата и генотипа ВГС [16, 24].

Данные по частоте встречаемости RAS у ранее не леченных пациентов варьируют в дольно широком диапазоне: от 8,6 до 58,7% исследуемых последовательностей содержат как минимум один вариант RAS [29, 30]. По-видимому, такой разброс данных связан с различным подходом к формированию исследуемой выборки и зависит от выбранных для анализа генотипов, белков ВГС, а также количества RAS, вклю-

ченных в исследование как значимые. D. WyLes отмечает, что клиницистам следует акцентировать внимание только на тех RAS, для которых показатель IC50 в 10 и более раз выше IC50 дикого типа (>10xFC). Таким образом, автор выделяет всего 4 значимые аминокислотные позиции в белке NS3: Q80K (для субтипа 1а), R155, А156, D168 (для 1-го генотипа); 4 аминокислотные позиции в белке NS5a: M28, Q30, L31, Y93 (для субтипа 1а), L31, Y93 (для субтипа 1b), A30, Y93 (для 3-го генотипа) и ни одной клинически значимой аминокислотной позиции в белке NS5b [31]. Частота выявления мутаций в описанных аминокислотных позициях и их клиническое значение при назначении ПППД у ранее не леченных пациентов представлены в табл. 2.

При клинических испытаниях ПППД регулярно проводят сбор образцов крови пациентов для фенотипического и генотипического анализа резистентности к ПППД. Фено-типический анализ можно проводить на смеси изолированных клонов вируса с учетом персистенции ВГС в инфицированном организме в виде квазивида [33]. Сбор материала проводят до начала лечения, во время рецидива, а также после прекращения лечения при отсутствии достижения УВО [27].

Диагностика мутаций в геноме вируса гепатита С, связанных с лекарственной резистентностью к препаратам прямого противовирусного действия

В рекомендациях EASL 2018 г. указано, что при назначении рекомендуемых современных схем лечения ХГС нет необходимости в проведении первичной диагностики на наличие RAS. Однако в районах, где эти режимы лечения пока недоступны (или они не покрываются медицинской страховкой), но есть возможность свободного проведения данного вида тестирования, следует придерживаться предыдущих рекомендаций EASL 2016 г. [7]. Согласно рекомендациям EASL 2016 г., в связи с ограниченным доступом к тестированию резистентности и отсутствием однозначного, стандартизированного метода детекции и интерпретации RAS систематическое проведение исследований по поиску RAS до начала противовирусной терапии не рекомендуется. Исключение составили 7 аа позиций (табл. 3), ассоциированных с резистентностью к ингибиторам NS5a генотипов ВГС 1а и 3а, и только лишь при наличии у лечащего врача свободного доступа к надежным тестам на резистентность. При детекции рекомендуется использовать метод популяционного секвенирования, который дает неколичественный результат (мутация выявлена или не выявлена), или метод глубокого секвенирования с отсечкой 15% (следует определять как выявленные только те RAS, которые представлены более чем в 15% полученных последовательностей) [34].

Аналогично в отечественных рекомендациях по лечению и диагностике ВГС-инфекции, вышедших в 2017 г., указывается, что в связи с ограниченной возможностью тестирования, а также с высоким уровнем достижения УВО при назначении современных ПППД нет строгой необходимости в данном виде диагностики у ранее не получавших терапию пациентов. Однако при планировании курса лечения симе-

Примечание. 1 — RAS, для которых показатель IC50 в 10 и более раз выше IC50 дикого типа (>10xFC). Жирным шрифтом выделены ПППД, при назначении которых указанная RAS имеет наибольшее клиническое значение (RAS обнаружена у более чем 10% пациентов, не достигших устойчивого вирусологического ответа);2 — жирным шрифтом выделена частота встречаемости RAS >2%;«-» — данные RAS не выявлены среди ранее не леченных пациентов.

Читать еще:  Клюква при холестерине рецепты противопоказания

Здесь и в табл. 3: СИМ — симепревир; ПТВ — паритапревир; ГРЗ — гразопревир; ГЛК — глекапревир; ВОК — воксилапревир; ЛЕД — ледипасвир; ОМБ — омбитасвир; ЭЛБ — элбасвир; ДАК — даклатасвир; ВЕЛ — велпатасвир.

Таблица 2. Частота выявления RAS при назначении препаратов прямого противовирусного действия у ранее не леченных пациентов с хроническим гепатитом С (адаптировано из [24, 31, 32])

Класс Генотип Дикий тип и по- RAS Препарат, для которого данная Частота выявления

препаратов ВГС зиция аа RAS имеет клиническое значение1 RAS (%)2

Мутация вируса гепатита C при современном лечении

Особенность вируса гепатита C заключается в его высокой способности к мутации. Из-за чего не наступает стойкий вирусологический ответ на лечение. В организме больного находится множество мутантных штаммов, что приводит к развитию и прогрессированию заболевания.

Изменчивость вируса позволяет ему «ускользать» от иммунитета, что сильно затрудняет лечение.

Гепатит C – это не один, а целый спектр вирусов, распределяющихся по субтипам и генотипам. На сегодняшний момент известно 7 генотипов вируса 1 и 4 лечатся крайне тяжело, используются только самые сильные противовирусные препараты, одним из которых является Vosevi. Чаще всего мутации встречаются у вируса с генотипом 2а, 3а, 1а и 3в. Генотип – это сумма всех генов, кодирующих наследственные признаки.

В результате мутаций развивается устойчивость к противовирусным препаратам. Клиническое значение снижения чувствительности вируса к лекарствам очень большое. Результаты исследований, свидетельствуют о том, что при генотипе 2 исходные генетические изменения вируса встречаются у 58% больных, при генотипе 3 – в 34% случаев.

Инструкция к «Восеви»

Продукт производства компании Gilead Sciences на основе трех действующих веществ: софосбувир/400 мг, велпатасвир/100 мг и воксилапревир/100 мг. ПППД назначается в современных терапевтических схемах против гепатита C с 1 по 6 генотип с циррозом печени или без него. В упаковке 28 таблеток, покрытых защитной оболочкой.

Показания к применению

Повторное лечение ВГC при неудачной прошлой терапии с применением препаратов с ингибитором NS5A. Применяется Vosevi также в отношении пациентов с вирусом 1а и 3 генотипа, если им было раньше назначено лечение софосбувиром без ингибитора NS5A.

Противопоказания

Не применяется одновременно с amiodarone из-за высокого риска возникновения сильной симптоматической брадикардии. Детям до 18-летнего возраста, беременным и кормящим грудью женщинам «Восеви» не назначается. Влияние на детский организм и состав грудного молока не выявлено до конца.

Дозировка и способ применения

Прием осуществляется по 1 таблетке 1 раз в день во время еды. С пищей компоненты лекарства всасываются быстрее и лучше. По данным независимого тестирования, эффективность действия препарата у 95-99% пациентов.

Побочные эффекты

Побочные действия проявляются редко – продукт низкотоксичен, в основном это:

  • головная боль;
  • быстрая утомляемость;
  • тошнота;
  • диарея;
  • нарушение сна;
  • слабость.

Лекарственное взаимодействие

Препараты из списка понижающих концентрацию действующих веществ в крови, стоит исключить из употребления. К ним относятся: зверобой, carbamazepine, rifampin, phenytoin.

Схема лечения с учетом мутации вируса

EASL (Европейская ассоциация по изучению печени) предложено несколько эффективных схем лечения ВГС, из которых оптимальный вариант подбирает гепатолог, учитывая следующие факторы:

  • степень поражения печени;
  • наличие сопутствующих вирусных заболеваний;
  • генотип вируса;
  • готовность больного к началу терапии.

Обязательно берется во внимание опасность мутаций, особенно при подборе терапии для пациентов с формированным или формирующимся циррозом.

Принципы повторного лечения

В большинстве случаев поздняя или неправильная реакция на болезнь приводит к серьезным осложнениям и смерти. Поэтому самостоятельное назначение препаратов и составление схемы лечения исключено. Общие принципы перелечивания заключаются в следующем:

  1. Смена класса ПППД. В США и Европе активно применяется новый препарат от Gilead – «Восеви» в отношении всех известных генотипов. При 1 и 2 генотипе вируса лечение оказалось эффективным на 100%, при 3 генотипе устойчивый вирусологический ответ получен в 97% случаях. В 60% обнаружены исходные мутации, но клинического значения они не оказали.
  2. Увеличить курс лечения до 24 недель. По результатам последних исследований EASL (Европейская ассоциация врачей гепатологов), 24-недельный курс является самым безопасным и эффективным.
  3. Использовать комбинацию из трех разных классов ПППД.
  4. Ждать, когда разработаются новые схемы ПППД второго поколения с более высоким профилем устойчивости к лекарствам.

Терапия проводится гепатологом или инфекционистом в условиях стационара. Дома только под строгим наблюдением врача.

Терапевтический архив №11 2019 — Особенности лечения хронического вирусного гепатита C препаратами прямого противовирусного действия (обзор литературы)

Изучение этапов жизненного цикла вируса гепатита С и процессов, составляющих его репликацию, привело к появлению новых классов препаратов прямого действия для противовирусной терапии: ингибиторов протеазы NS3/4A, полимеразы NS5A, NS5B. Рассматриваются типы препаратов прямого противовирусного действия, условия развития резистентности вируса и эволюция схем противовирусной терапии.

Ключевые слова: обзор, гепатит С, противовирусная терапия, препараты прямого противовирусного действия, резистентность.
Для цитирования: Малов В.А., Убеева Е.А., Убеева И.П. и др. Особенности лечения хронического вирусного гепатита C препаратами прямого противовирусного действия (обзор литературы). Терапевтический архив. 2019; 91 (11): 86–89. DOI: 10.26442/ 00403660.2019.11.000307

Treatment of chronic viral hepatitis C with direct acting antiviral agent: review

V.A. Malov1, Е.А. Ubeeva2, I.P. Ubeeva2, S.M. Nikolaev2, K.T. Umbetova1

1Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia;
2Dorgi Banzarov Buryat State University, Ulan-Ude, Russia

HCV infection treatment regimens are viewed from positions of HCV life cycle and replication, effects of NS3/4A protease inhibitors and NS5A/NS5B inhibitors on HCV strain replication. Evolution of HCV treatment regimens from its discovery to modern DAA agents had led to substantial progress although drug resistance poses a new issue to be addressed.

Keywords: review, hepatitis С, antiviral therapy, DAA, viral resistance.
For citation: Malov V.A., Ubeeva E.A., Ubeeva I.P., et al. Treatment of chronic viral hepatitis C with direct acting antiviral agent: review. Therapeutic Archive. 2019; 91 (11): 86–89. DOI: 10.26442/00403660.2019.11.000307

Актуальность поиска новых эффективных препаратов для лечения хронического вирусного гепатита С (ХВГС) обусловлена глобальным распространением инфекции вируса гепатита С (HCV), высокой изменчивостью и скоростью репликации вируса, наклонностью к хроническому течению инфекционного процесса [1–6]. Инфицирование HCV лежит в основе развития различных форм поражения печени, проявления которых могут значительно варьировать от минимальных гистологических изменений до обширной фибротической трансформации органа и малигнизации. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), от ХВГС ежегодно умирают не менее 700 тыс. человек [7–9]. Превалентность антител к HCV оценивается как 1,6%, в то время как выявленная заболеваемость ХВГС составляет не менее 1% [10].
Основной задачей этиотропной терапии ХВГС является наиболее полное купирование активного инфекционного процесса, регресс патологических изменений печени, предупреждение развития фиброза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Препараты прямого противовирусного действия (ПППД), составляющие ядро современной противовирусной терапии ХВГС, зарекомендовали себя как средства, обладающие значительно большей безопасностью, эффективностью, хорошей переносимостью и удобной формой применения [9–11]. Внедрение в современную практику гепатологии ПППД улучшило переносимость терапии, позволило расширить показания к проведению противовирусной терапии (ПВТ) и достичь авиремии со значительно большей степенью вероятности [1, 12, 13].
В последние годы, благодаря ПППД, изменилось представление о I генотипе HCV, как самом сложном в проведении ПВТ. Современные безинтерфероновые схемы лечения HCV позволяют добиться устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с I генотипом после 8–12 нед терапии как для пациентов, не получавших ПВТ ранее, так и для пациентов, не достигших эффекта при предшествующих курсах ПВТ. С появлением ПППД стало возможным проведение ПВТ пациентам с декомпенсированным циррозом печени и пациентам с декомпенсацией в анамнезе [13, 14].
Репликация HCV представляет собой сложный процесс: вирус рибонуклеиновой кислоты (РНК) с позитивной полярностью транслирует геном с помощью вспомогательной отрицательной цепочки РНК, которая служит шаблоном для последующего синтеза. Высокая мутационная изменчивость генома РНК вируса гепатита С в соответствии с концепцией квазивида, постоянно меняющаяся антигенная структура, приводят к длительной персистенции вируса в организме больного, неуклонному прогрессированию хронического процесса до развития цирроза и ГКЦ [15–17]. В свою очередь обнаружение отрицательных цепей РНК вируса гепатита С вне гепатоцитов подтверждает внепеченочную репликацию вируса [18–20].
Детальное рассмотрение процессов, составляющих стадии жизненного цикла HCV на основе кристаллографической картины основных его протеинов, позволило определить возможные точки приложения новых противовирусных препаратов [17, 21].
Авторы выделяют классы ПППД, действие которых направлено на ингибирование определенных ферментов репликации HCV [21–25]:
• ингибиторы протеазы NS3;
• ингибиторы NS5A репликативного комплекса;
• нуклеозидные ингибиторы NS5В полимеразы;
• ненуклеозидные ингибиторы NS5В полимеразы.
Протеаза NS3/4A была избрана первой мишенью ПВТ для ингибирования при репликации HCV, поскольку ее блокирование снижает выработку вирусного полипептида. Умеренно выраженный генетический барьер возникновения мутаций позволяет продолжительное время использовать ингибиторы протеазы с постфиксом «превир»: боцепревир, телапревир, позже ряд препаратов был дополнен более новыми – глекапревир, паритапревир, симепревир и воксилапревир [25–28].
Ингибиторование NS5A оказывает дополнительное влияние на непосредственную сборку и высвобождение новых вирионов. Данный механизм действия обеспечивает группа препаратов с низким генетическим барьером, получивших постфикс «асвир»: даклатасвир, ледипасвир, омбитасвир, а также предложенные позднее – элбасвир, пибрентасвир, велпатасвир [22, 23, 25–27, 29].
Ингибиторы NS5B представлены препаратами, включающими две подгруппы: предшественники нуклеотидов, преобразовывающиеся в стоп-кодоны, и ненуклеозидные ингибиторы NS5B, взаимодействующие с аллостерическими центрами вирусных ферментов [30–33]. К ингибиторам полимеразы NS5B с постфиксом «бувир» относят софосбувир, который обладает очень высоким генетическим барьером к возникновению мутаций. Дасабувир, имеющий низкий барьер, рекомендуется применять только в сочетании с омбитасвиром, паритапревиром и ритонавиром [15, 30, 31]. Такие препараты, как гразопревир (GRZ), элбасвир (ELV), велпатасвир (VEL) в Российской Федерации (РФ) не зарегистрированы, но используются в схемах лечения, рекомендованных Американской ассоциацией по изучению болезней печени (AASLD) и Обществом по лечению инфекционных заболеваний Америки (IDSA, май 2017) [22, 30–32].
Продолжительность курсового лечения HCV с использованием ПППД составляет от 8 до 24 нед [22–33]. Применение новейших препаратов ПВТ, предлагаемых в последнее время, позволяет сократить курс лечения до 8 нед [25, 26, 28]. Исследование новых перспективных ПППД для лечения вирусного гепатита С в дополнение к стандартной терапии для любых новых лекарственных средств требует не только процедуры установления эффективности и безопасности, но и непременного выявления возможных вариантов резистентности при изучении in vitro и in vivo.
Способность к стремительной репликации вируса НСV в сочетании с высокой частотой ошибок в чтении, записи генома и последующей селекцией наиболее жизнеспособных мутаций приводит к возникновению отклонений структуры вируса. Возникшие мутации в дальнейшем могут определять резистентность вируса к ПВТ, в том числе проводимой с применением новейших противовирусных средств у любого пациента с ХВГС [2, 3, 34].
Создание и внедрение новых противовирусных агентов при ХВГС осуществляется c учетом формирования резистентности HCV. Устойчивость возбудителя к ПППД может определяться свойствами генотипов вируса, персистирующими до начала ПВТ, а также с возникающими при лечении изменениями в генетической структуре HCV. Многие ПППД первой генерации обладают низким барьером к формированию возможной резистентности (омбитасвир, даклатасвир и др.), возникающей при единичной замене в аминокислотной последовательности целевого протеина, а также в случае двойной мутации или их сочетания [2, 29, 35].
К предпосылкам формирования резистентности к ПВТ авторы относят:
1) неправильный выбор схемы, доз препаратов или продолжительности ПВТ;
2) ненадлежащее качество препарата (к примеру, несоответствие дженерика оригинальному препарату);
3) наличие факторов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику ПППД;
4) особенности мутаций вируса;
5) возникновение побочных явлений, требующих отмены ПВТ;
6) низкая приверженность к лечению и как следствие нарушение условий приема препаратов [3, 35].
Вероятность формирования мутационной резистентности возрастает, если в клинических условиях имелся предшествующий опыт применения ПППД, использовались средства с низким генетическим барьером, проводился короткий курс лечения, сформировался цирроз. При ХВГС возможность формирования резистентности вируса проявляется снижением ингибирующей активности препарата, вариантами безуспешной ПВТ, изначального отсутствия ответа на лечение, вероятного вирусологического прорыва в период лечения, частичного успеха терапии в виде снижения вирусной нагрузки с дальнейшим риском позднего рецидива, которые определяются мутационной изменчивостью [2, 3, 35].
При лечении пациентов с мутациями резистентности авторы предлагают схемы со сменой класса ПППД или применением комбинации из трех ПППД разных классов; либо увеличение продолжительности курса (24 нед), либо включение в схему нуклеозидного ингибитора NS5B полимеразы с высоким генетическим барьером (софососбувира) [29, 31]. Исследователи предлагают следующие схемы терапии с софососбувиром: SOF/VEL, SOF/VEL/VOX, SOF/LDV, но в данное время в РФ из перечисленных препаратов зарегистрирован только софосбувир.
Проведены крупномасштабные исследования для изучения эффективности второй генерации ПППД у пациентов с вирусологическим прорывом после лечения препаратами первого поколения вирусного гепатита С [23, 28]. Рекомендации ВОЗ предлагают варианты схем для пангенотипической терапии, в том числе терапии в случае отсутствия ответа на предшествующие курсы ПВТ с упрощенными схемами лабораторного контроля, расширяя доступ к современной терапии вирусного гепатита С. Самой первой схемой пангенотипической терапии стало применение сочетания софосбувира и велпатасвира в течение 12 нед (УВО ≥95%). Пациентам с декомпенсированным циррозом печени и пациентам с циррозом печени, получавшим в анамнезе терапию интерферон + рибавирин, рекомендована терапия софосбувира и велпатасвира в сочетании с рибавирином [32]. Следующим сочетанием, рекомендованным для пангенотипической терапии, стала схема глекапревир/пибрентасвир в течение 8 или 12 нед для пациентов с циррозом печени Child-Pugh A, однако схема не показана пациентам с декомпенсированным циррозом печени. Данная схема является терапией первой линии для пациентов со сниженной функцией почек, в том числе для пациентов, находившихся на гемодиализе. Первой схемой для пангенотипической терапии для пациентов с вирусологическим прорывом при предшествующей попытке ПВТ ПППД первого поколения стало применение сочетания софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в течение 12 нед.
При эффективной этиотропной терапии ХВГС достижение бувирс авиремии коррелирует со снижением уровня активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы и интенсивностью воспалительных процессов на гистологическом уровне у пациентов без цирроза печени. В отдельных случаях, при достижении УВО пациентами с фиброзом печени (F3 по шкале METAVIR) или циррозом печени (F4), возможно существенно снизить риск таких угрожающих для жизни осложнений, как портальная гипертензия и печеночная недостаточность. Ввиду развития внепеченочных поражений при HCV-инфекции, успешно проведенная ПВТ с достижением УВО способствует снижению общей смертности среди пациентов с HCV-инфекцией [18, 35–38].
При значительном эпидемическом распространении различных вариантов мутации протеинов HCV возникает проблема своевременного выявления резистентности к используемым ПППД и необходимость проведения скрининговых исследований на наличие значимых мутаций вируса. При этом немаловажное значение имеет оптимальная частота исследования вирусной нагрузки во время ПВТ для своевременного обнаружения роста виремии во время курса терапии и вариантов неполного ответа на ПВТ в каждом конкретном случае. Выявление мутационной резистентности HCV приобретает клиническую и экономическую целесообразность у пациентов при различных режимах лечения [35, 37].
Для повышения эффективности ПППД важной задачей является определение круга лиц, которым показано проведение курсов ПВТ, с учетом возраста, коморбидного состояния пациента, функциональных возможностей и разработка индивидуальных схем лечения. В настоящее время компанией AbbVie проводится исследование NCT03067129, направленное на изучение безопасности и эффективности ПВТ по схеме глекапревир + пибрентасвир у детей от 3 до 17 лет. Ряд открытых рандомизированных исследований направлен на определение значения ПВТ у пациентов с ХВГС, получивших трансплантаты печени, почек [15, 37].

Читать еще:  Лиолив инструкция по применению отзывы примерная цена

Заключение

Применение ПППД при НСV-инфекции, осуществляемое с учетом генотипа возбудителя, особенностей его репликации, механизма действия противовирусных препаратов, вероятности формирования резистентности и состояния больного, способно существенно повысить эффективность лечения. При этом вопросы развития резистентности возбудителя, безопасность, доступность ПППД сохраняют свою актуальность [1, 14–16, 39].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

AASLD- >

Понимание механизмов появления лекарственно-устойчивых вирусов имеет решающее значение при использовании противовирусной терапии. Основные принципы преодоления лекарственной резистентности у пациентов с вирусным гепатитом С изложены в обновленном руководстве Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) и Американского общества инфекционных болезней (IDSA).

Вирус гепатита С (ВГС) представляет собой РНК-вирус размером не более 9,5 килобазы с быстрой скоростью репликации (миллиарды вирусов ежедневно). Производство каждого нового вируса осуществляется ферментом, который вызывает в среднем от 1 до 3 ошибок на цикл репликации. Многие из этих ошибок либо не влияют на вирусное потомство, либо приводят к производству не реплицируемых далее вирусов. Однако для некоторой части вирусов ошибки транскрипции приводят к изменениям чувствительности к лекарственной терапии, используемой для лечения ВГС.

Появление лекарственно-устойчивых вирусов чаще всего происходит, когда для лечения используются дозировки препаратов ниже терапевтических. Тем самым создаются условия для селекции. Вновь образованные устойчивые вирусы обладают преимуществом, которое позволяет им реплицироваться в присутствии противовирусных препаратов.

В подгруппе пациентов с хронической ВГС-инфекцией нуклеотидные замены, связанные с резистентностью к противовирусным препаратам прямого действия (ПППД), обнаруженные до начала терапии (особенно в случае схем, содержащих ингибитор NS5A) могут отрицательно влиять на ответ на терапию. Такие замены часто упоминаются как базовые, связанные с резистентностью (RAS).

В случае, когда применяемая схема ПППД терпит неудачу, резистентные вирусы также селектируются, увеличиваются в количестве. Эти вирусы содержат нуклеотидные замены, которые обозначают как связанные с лечением RAS.

При неудачах с применением схем, содержащих ПППД класса NS5A и NS3, часто обнаруживаются замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5A и NS3. Напротив, нуклеотидные замены, связанные с резистеностью к ингибиторам NS5B, встречаются редко при неудачах лечения с применением схем с NS5B, не более 1%. Это вероятно связано с высококонсервативной областью каталитического центра, связывающего нуклеотиды, что делает замены в этой области чрезвычайно редкими.

Величина отрицательного воздействия RAS, как базовых, так и связанных с лечением, варьирует в зависимости от режима (применяемых совместно препаратов); факторов пациента, влияющих на ответ (цирроз); кратное уменьшение потенциальных возможностей конкретной RAS.

Учитывая эти соображения, тестирование RAS само по себе не будет определять оптимальный выбор режима ПППД. Кроме того, препарат, который, как ожидается, подвергнется значительной потере активности в присутствии RAS, тем не менее может быть использован в специфических клинических условиях или режимах.

Конкретные рекомендации по использованию RAS-тестирования в клинической практике

  1. Элбасвир/гразопревир

Тестирование замен, связанное с устойчивостью к NS5A, рекомендуется для пациентов с генотипом 1a, наивных пациентов и с опытом лечения. Если RAS NS5A присутствует, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела, продлить лечение до 16 недель или использовать другую рекомендованную терапию.

  1. Ледипасвир/софосбувир

Исследование замен, связанное с устойчивостью к NS5A, может быть рассмотрено для пациентов с генотипом 1a, проходивших лечение, без цирроза. Если более чем 100-кратная потеря чувствительности присутствует, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела, продлить лечение до 12 недель или использовать другую рекомендованную терапию.

У пациентов с генотипом 1а и циррозом при более чем 100-кратной потере чувствительности, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела, продлить лечение до 24 недель или использовать другую рекомендованную терапию.

  1. Софосбувир/велпатасвир

Исследование замен, связанное с устойчивостью к NS5A, рекомендуется пациентам с 3 генотипом, опытом лечения (с циррозом или без него) и наивным пациентам с циррозом. Если присутствует Y93H, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела.

  1. Даклатасвир + софосбувир

Исследование замен, связанное с устойчивостью к NS5A, рекомендуется пациентам с 3 генотипом, опытом лечения, без цирроза. Если присутствует Y93H, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела.

У наивных пациентов с 3 генотипом и циррозом, если присутствует Y93H, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела, или использовать другую рекомендованную терапию.

Конкретные клинические ситуации, в которых тестирование RAS не рекомендуется

  1. Элбасвир/гразопревир

Тестирование RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1b.

  1. Глекапревир / пибрентасвир

Тестирование RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6, в отношении которых решается вопрос о назначении глекапревир / пибрентасвир в течение 8, 12 или 16 недель.

  1. Ледипасвир/софосбувир

Тестирование NS5A RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1b.

Тестирование NS5A RAS не рекомендуется для наивных пациентов с генотипом 1а.

Тестирование NS5A RAS не рекомендуется для наивных пациентов с генотипом 1а или 1b без цирроза, с вирусной нагрузкой менее 6 млн МЕ/мл, относительно которых решается вопрос о 8-недельном курсе лечения.

  1. Паритепаревир/ритонавир/омбитавир с дасабувиром и рибавирином или без него; паритепаревир/ритонавир/омбитавир с рибавирином

Тестирование RAS не рекомендуется для наивных или получавших лечение пациентов с генотипом 1 или 4 соответственно.

  1. Софосбувир/велпатасвир

Тестирование RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 или 6 инфекций, относительно которых решается вопрос о лечении в течение 12 недель.

  1. Софосбувир/велпатасвир / воксилапревир

Тестирование RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 инфекций, относительно которых решается вопрос о лечении в течение 12 недель.

Противовирусные препараты прямого действия

По мнению многих ученых, появление противовирусных препаратов прямого действия является по-настоящему революционным. Опыт лечения с применением этих препаратов говорит о том, что их использование значительно повышает частоту выздоровления при различных вирусных заболеваниях, включая грипп и гепатит С. Главное – при составлении плана лечения не ошибиться и сделать выбор в пользу самых эффективных противовирусных препаратов.

О том, что многие заболевания вызываются вирусами, ученые узнали только в XX веке. Слово «virus» в переводе с латинского означает «яд», поэтому долгое время врачи считали, что вирус – это жидкость. И только изобретение мощных микроскопов позволило подробно изучить вирусные частицы и немедленно начать поиск лекарственных препаратов, которые препятствовали бы их размножению в организме и тем самым боролись с ними.

Первые противовирусные средства для лечения вирусных заболеваний появились в середине прошлого века. И с тех пор ученые находятся в постоянном поиске новых препаратов, которые будут эффективными и безопасными в лечении вирусных заболеваний.

Читать еще:  Лечение гепатита в народными средствами в домашних условиях

Две группы противовирусных препаратов

По определению экспертов Food and Drug Administration (США), противовирусными можно называть только препараты, которые оказывают непосредственное прямое воздействие на размножение вируса, т. е. действие этих лекарств направлено на уничтожение вируса и препятствие его размножению.

Как считают многие ученые, все существующие на сегодняшний день препараты, которые борются с вирусами, можно разделить на две группы: средства, которые воздействуют на сами вирусы, и лекарственные препараты, при помощи которых происходит активизация собственной иммунной защиты организма.

Противовирусные препараты прямого действия при гриппе

Блокаторы М2-каналов

Определение: Блокаторы М2-каналов М2-ингибиторы – одни из самых известных препаратов, которые ранее применялись достаточно широко. Они были открыты в 60-х годах прошлого века.

Принцип действия: блокаторы М2-каналов борются с вирусом гриппа путем воздействия на его белковую оболочку, тем самым не позволяя ему разрушать клетки и размножаться.

Минусы препаратов: К сожалению, продолжительный опыт применения подобных препаратов показал, что в наши дни они неэффективны, т.к. большинство современных штаммов гриппа имеют к ним устойчивость. По этой причине Всемирная Организация Здравоохранения не рекомендует их к применению. 1

Ингибиторы нейраминидазы

Определение: Ингибитор – вещество, которое замедляет или предотвращает течение какой-либо химической реакции. Нейраминидаза – это фермент на поверхности вируса гриппа, который способствует проникновению вируса в клетку и его размножению внутри. Препятствовать этому могут ингибиторы нейраминидазы, которые в процессе своего воздействия разрушают поверхность мембраны вирусов. Наиболее распространенные средства из этой группы – это осельтамивир 2 и занамивир.

Принцип действия: Они подавляют репликацию вирусных частиц, препятствуют распространению гриппа, укорачивают период болезни и предупреждают развитие осложнений. При приеме препаратов с содержанием осельтамивира снижается вероятность заражения гриппом других людей от больного члена семьи, а также реже наблюдаются осложнения гриппа, если заражение все же произошло.

Минусы препаратов: Из минусов ингибиторов нейраминидазы – некоторые из них обладают широким списком побочных эффектов, среди которых аллергия, нарушение функционирования ЖКТ, судороги, нарушения сна. Противовирусные препараты с содержанием занамивира противопоказаны беременным и кормящим женщинам. Более того, эти препараты проявляют активность только против вируса гриппа, который из всех ОРВИ определяется лишь в 1% случаев.

Ингибиторы гемагглютинина

Определение: Гемагглютинин – это также белок на поверхности вируса гриппа, разрушение которого препятствует проникновению вируса внутрь клетки. В группу ингибиторов гемагглютинина входят несколько различных препаратов. Все они борются как с вирусными инфекциями, так и с бактериальными.

Минусы препаратов: независимые исследования показали, что эффективность некоторых препаратов из этой серии значительно преувеличена.

Противовирусные препараты прямого действия при гепатите С

Препараты прямого действия, которые борются с вирусом гепатита С и эффективны при лечении этой болезни, можно классифицировать по путям их воздействия на разные этапы жизненного цикла вируса:

  • Ингибиторы протеазы – наименования препаратов оканчиваются на «-превир» – включают препараты, разрабатываемые разными фармацевтическими компаниями: боцепревир, телапревир, симепревир, асунапревир, данопревир, фалдапревир, совапревир, ABT-450, MK-5172.
  • Ингибиторы полимеразы – наименования препаратов оканчиваются на «-бувир» – включают аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, такие как софосбувир, мерицитабин и ALS-2200 (VX-135), а также ненуклеозидные препараты, такие как делеобувир, сетробувир, ABT-072, ABT-333, BMS-791325 и VX-222.
  • Ингибиторы NS5A – наименования препаратов оканчиваются на «-асвир» – включают даклатасвир, ледипасвир и ABT-267.

В каждом классе есть препараты более или менее эффективные в отношении мощности, устойчивости результата и побочных эффектов. В настоящее время ведутся клинические исследования, определяющие наилучшие схемы применения этих препаратов для различных групп пациентов.

Испытания препаратов

Первые препараты прямого действия, которые борются с вирусами и эффективны при лечении гепатита С, прошли клинические испытания сравнительно недавно, в 2012 году. Это ингибиторы протеазы вируса гепатита С – боцепревир и телапревир. Они были рекомендованы к применению в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином. Пегилированный интерферон – это интерферон пролонгированного действия, который существенно дольше поддерживает концентрацию вещества в организме человека.

По результатам клинических исследований и опыте проводимой терапии было установлено, что эти лекарства могут значительно сократить длительность лечения и увеличить устойчивый вирусологический ответ (УВО) у пациентов с гепатитом.

В настоящее время десятки новых препаратов против гепатита С находятся в стадии разработки и испытаний, пока не все они подтвердили свою эффективность. Особое внимание уделяется вопросам взаимодействия между препаратами, которые входят в курс лечения гепатита С. В первую очередь это важно для людей с прогрессирующим фиброзом и циррозом.

ВИФЕРОН – комплексный противовирусный препарат

ВИФЕРОН® – это комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат широкого спектра действия для детей и взрослых, который применяется для борьбы с ОРВИ, в том числе с гриппом, и с другими инфекционными заболеваниями. Препарат выпускается в виде суппозиториев (свечей), геля и мази.

Интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный, входящий в состав препарата ВИФЕРОН, обладает противовирусными, иммуномодулирующими свойствами и подавляет репликацию РНК- и ДНК-содержащих вирусов. К противовирусной терапии против гриппа можно приступить на любой фазе заболевания. Это поможет улучшить состояние и предотвратить развитие осложнений 3 . В препарат ВИФЕРОН входят общепризнанные высокоактивные антиоксиданты: в свечах это витамины Е и С, в мази – витамин Е, в геле – витамин Е, лимонная и бензойная кислоты. На фоне такой антиоксидантной поддержки отмечается повышение противовирусной активности интерферонов.

Препарат ВИФЕРОН Свечи (суппозитории) можно применять при беременности (с 14-й недели), а также в период грудного вскармливания и при лечении новорожденных детей.

Также препарат ВИФЕРОН Свечи применяется при хронических вирусных гепатитах В, С, D у детей в составе комплексной терапии, в том числе в сочетании с применением плазмафереза и гемосорбции при хронических вирусных гепатитах выраженной активности, осложненных циррозом печени. Детям в возрасте до 6 месяцев рекомендуется 300 000-500 000 ME/сут; в возрасте от 6 до 12 месяцев – 500 000 ME/сут. Детям в возрасте от 1 года до 7 лет рекомендуется 3 000 000 ME на 1 м 2 площади поверхности тела/сут. Препарат применяют 2 раза/сут через 12 ч первые 10 суток ежедневно, далее – трижды в неделю через день в течение 6-12 мес. Длительность лечения определяется клинической эффективностью и лабораторными показателями.

Справочно-информационный материал

Автор статьи

Врач общей практики

  1. Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 and other Influenza Viruses. Revised February 2010. Part I: Recommendations.
  2. Здесь и далее по тексту используются МНН лекарственных препаратов.ТМ указанатолько в случае упоминанияпрепарата ВИФЕРОН
  3. Нестерова И.В. «Препараты интерферона в клинической практике: когда и как», «Лечащий врач», сентябрь 2017.

Мутации устойчивости вируса гепатита c к препаратам прямого противовирусного действия

Мутантом (от лат. mutare — меняться) называют ген, хромосому, организм или популяцию, отличающуюся от соответствующего дикого типа одним или более генетическим изменением — мутацией. Мутация — это относительно устойчивое и передающееся по наследству изменение генетического материала, представляющее собой биохимическое изменение в кодоне или физическое изменение в межхромосомных взаимоотношениях. Мутации HBV в современной научной литературе описывают довольно часто.

Установлено, что HBV подвержен более частым мутациям, чем предполагалось ранее, поскольку для его репликации необходима обратная транскрипция РНК-прегенома — процесс, при котором вероятность ошибок считывания весьма высока. Эта вероятность, как установлено, составляет 2×10-4 замен оснований на сайт в год, то есть на 4 порядка превышает частоту мутаций других ДНК-вирусов, хотя и не достигает частоты мутаций РНК вирусов.

Наличие длинных участков делеций свидетельствует о присутствии и других механизмов мутагенеза. Это могут быть ошибки считывания на других этапах репликации, действие клеточной топоизомеразы и сплайсинг генов с альтернативными донорными и акцепторными сайтами. Мутации могут возникнуть также в результате рекомбинации между коинфицирующими штаммами. Мутации HBV не ограничиваются отдельными ОРС и происходят во всех генах вируса и регуляторных элементах.

Среду мутантов HBV, выделяемых от пациентов как с острой (фульминантной), так и хронической инфекцией, различают 4 группы: мутанты генов pre-сorе и core, мутанты генов preS и S (поверхностных) белков, мутанты генов полимеразы/обратной транскриптазы и мутанты гена X. Нередко у одного пациента мутанты сосуществуют с вирусами дикого типа. Фактически слугаи инфекции с угастием мутантных штаммов вируса следует рассматривать как микст-инфекцию с разными исходными ДНК, взаимодействующими друг с другом путем trans-активации и рекомбинации.

Впервые мутанты HBV обнаружены у пациентов с хроническим гепатитом В, в крови которых выявляли вирусную ДНК на фоне отсутствия серологических признаков текущей или перенесенной инфекции (т. е. HBsAg и анти-HBs). Поскольку HBV может персистировать в организме в течение нескольких лет и даже десятилетий, мутации способны накапливаться и становиться клинически значимыми.

Основными факторами, способствующими этому накоплению, являются: длительное время персистенции вируса, высокая скорость репликации вируса (с выбросом в периферическую кровь до 1011 вирусных частиц в день), иммунный пресс и пресс лекарственной терапии. Некоторые мутации способны влиять на специфику течения инфекционного процесса, эффективность диагностики, профилактики и лечения. Эти важные в практическом отношении влияния позволяют ввести классификацию соответствующих механизмов. Так, снижение скорости выведения вирусов из организма иммунной системой и возрастание устойгивости к лекарственной терапии называют, соответственно, «иммунным ускользанием» и «терапевтическим ускользанием».

Мутации в генах, кодирующих белки оболочки вируса, способны привести к снижению возможностей диагностических систем по детекции вируса и даже его полной «необнаруживаемости» методами, основанными на применении антител к вирусу дикого типа («диагностигеское ускользание») или к нераспознаванию нейтрализующими антителами, индуцированными вакцинацией <«вакцинное ускользание»).

Точечные мутации в S-гене представляют наибольший интерес для практического здравоохранения, поскольку они способны влиять на иммуногенность HBsAg и, особенно, его детерминанты а, к которой вырабатываются протективные антитела. Для того чтобы объяснить, как мутация в одном участке гена может влиять на структуру двух или более удаленных друг от друга эпитопов, была предложена новая модель большого гидрофильного региона (БГР) S-белка.

Исходная модель детерминанты а белка S предполагала наличие двухпетлевой структуры в районе аминокислотных остатков 124-147 с дисульфидными мостиками между аминокислотными остатками 124 и 137. В соответствии с вновь предложенной моделью (36), которая не отрицает возможного наличия дисульфидных мостиков, большой гидрофильный регион белка S (аминокислотные остатки 100-160 или 169) рассматривают как паутиноподобную структуру, образованную цистеиновыми остатками в позициях 107, 137, 138, 139 и 149 и локализованную на наружной оболочке вириона. Пептидные петли, образованные аминокислотными остатками 107-137 и 139-147, формируют выступы на оболочке вириона, а еще одна плотная петля образована аминокислотными остатками 121-124.

Весь БГР разделен на 5 антигенных регионов, названных HBsl (от начала до аминокислотного остатка 120), HBs2 (аминокислотные остатки 120-123), HBs3 (а. о. 124-137), HBs4 (а. о. 139-147) и HBs5 (а. о. 148-169). Имеются данные о том, что пептидные петли антигенных регионов HBs2 и HBs4 плотно примыкают друг к другу.

Ссылка на основную публикацию
ВсеИнструменты
Adblock
detector
×
×